利尿剂在心力衰竭中的应用进展

心力衰竭（HF）是各种心脏疾病进展至晚期或终末阶段的共同结局，主要表现为乏力、呼吸困难、水肿等。发达国家普通人群心力衰竭患病率约为2%，70岁以上人群患病率增至10%以上。据估计，2030年全世界心衰患者将增加约25%。我国成人心衰患病率约为0.9%，2012至2015年我国35岁以上成人心衰患病率为1.3%。我国心衰现患人数约为890万。心衰显著增加再次住院和死亡风险，患者30 d再住院率和5年全因死亡率分别为24%和50%。各种急性（如心肌梗死）或慢性（如扩张型心肌病或缺血性心肌病）疾病引起心脏结构或功能发生潜在改变是心衰的起始步骤。这些改变可激活多种病理生理途径，最终引起全身性充血、心室重塑及器官功能衰竭。尽管心衰的病理生理因素存在异质性，患者对治疗的反应性也存在差异，但体液潴留被认为是心衰发生和进展中的关键环节。对于体液潴留的治疗，利尿剂是最重要的一类药物。

本文对利尿剂的分类、作用机制、剂量选择、使用策略、主要局限性及解决方案、新型利尿药物临床应用等进行综述。

1　心力衰竭概述

生理状态下，循环血量受到机体严格调控，这对于维持心血管稳态至关重要。对于心衰患者，体液潴留的发生涉及复杂的病理生理机制，其中神经内分泌激活被认为具有关键性作用。大量动物模型的研究表明，心衰患者血液循环中神经内分泌激素活性改变可促使左心室功能障碍和结构重塑。神经内分泌激活在短期内可维持心血管稳态，但长期持续激活可能对心脏和血液循环造成损害，引起心输出量降低或外周血管阻力降低。动脉充盈的减少造成肾血管收缩、灌注压下降，压力感受器失敏。同时肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAS）和血管加压素系统的激活使近球小管对水、钠的重吸收增加，钠离子在肾小管远端转运减少，最终导致钠和水在体内的潴留。药理学方法拮抗神经内分泌激素的活性可显著改善心衰患者的预后。体液潴留引起细胞外液容量明显增加，在总容量不增加的情况下，机体静脉床也可发生改变，引起体液重分布，导致充盈压力明显升高，体循环淤血，当心脏舒张功能发生障碍时这一效应尤为明显。当钠离子累积持续存在时，糖胺聚糖网络可发生功能障碍，导致缓冲能力下降，组织间隙顺应性增加，水肿形成，甚至在流体静压力轻度升高的情况下也发生这种现象。由此可见，体液潴留导致循环淤血，心脏输出功能降低，进一步加速心衰的病情进展。

2　传统利尿剂在心衰治疗中的地位与作用

2.1　指南指导推荐

鉴于体液潴留在心衰患者病理生理中的重要作用，利尿剂一直以来是心衰治疗指南推荐的治疗药物。研究显示心衰住院患者中利尿剂的使用率为76.3%~92%。2021年欧洲心脏病学会急慢性心力衰竭诊断和治疗指南更新了心力衰竭的分类、慢性心力衰竭的药物治疗方法，提出了急性心力衰竭临床表现简化分型等，建议在3种类型的慢性心力衰竭、4种不同临床表现类型的急性心力衰竭的治疗中，只要有液体负荷，利尿剂均为Ⅰ类推荐。值得注意的是，急性失代偿性心力衰竭治疗上主要推荐袢利尿剂（Ⅰ类推荐），对于孤立性右心衰竭，应通过利尿剂减轻外周水肿（Ⅰ类推荐）。指南新增利尿剂需根据药物使用后2 h尿钠和6 h尿量来调整利尿剂的剂量和类型，规范了使用流程，提高了药物调整的时效性。根据2017年美国心脏病学会、美国心脏协会临床实践指南和美国心力衰竭协会的指南，利尿剂被作为Ⅰ类推荐、C级证据，被认为可显著改善射血分数保留的慢性心衰患者容量负荷过重引起的症状。欧洲心脏病学会在2016年发布的急、慢性心衰诊断和治疗指南中指出，与安慰剂相比，利尿剂可减低心衰患者死亡和病情恶化风险，还可改善患者运动耐量。在改善患者充血症状和运动耐量方面，利尿剂属于Ⅰ类推荐、B级证据；在降低患者住院风险方面，利尿剂属于Ⅱa类推荐、B级证据。2022年美国心脏协会、美国心脏病学会以及美国心力衰竭协会的最新指南提出按射血分数作为首次分类和再分类，增加射血分数改善心力衰竭的概念，强调了慢性心力衰竭射血分数进行性动态演变的过程。但无论任何阶段的心力衰竭，均强调有体液潴留的心力衰竭患者，推荐使用利尿剂来缓解充血，改善症状，防止心力衰竭恶化、减轻症状以及再入院（Ⅰ类推荐）。出院方案应包括调整利尿剂，且当利尿不足以缓解充血症状和体征时，应加强利尿方案（Ⅰ类推荐）。指南再次强调加强和个性化利尿方案的必要性，提出了添加盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）除对心力衰竭患者有助于利尿外，还具有显著的心血管益处；指南提升了MRA的地位，明确了袢利尿剂仍是大多数患者首选的利尿剂，利尿剂的治疗目标是消除液体潴留的临床症状，使用尽可能低的剂量来维持正常血容量。根据中华医学会心血管病学分会心力衰竭学组和中国医师协会心力衰竭专业委员会制定的2018年中国心力衰竭诊断和治疗指南，利尿剂也是被置于Ⅰ类推荐的位置（C级证据），指南认为有液体潴留证据的心衰患者均应使用利尿剂。

2.2　传统利尿剂的分类

根据作用部位和机制的不同，利尿剂可分为袢利尿剂、噻嗪类利尿剂和保钾利尿剂，这三类利尿剂的作用强度依次降低。袢利尿剂的代表药物为呋塞米、托拉塞米、布美他尼等，其作用于肾髓袢升支粗段皮质部，通过阻断钠-钾-氯共同转运体抑制对氯化钠的主动重吸收而发挥利尿效应。呋塞米的吸收比消除半衰期慢，生物利用度约为50%，但波动很大，并可能受食物摄入量的影响。袢利尿剂具有陡峭的剂量反应曲线，心衰患者的这一曲线向右向下移动，即需要更大剂量的利尿剂才能达到期望的利尿效果。噻嗪类利尿剂分为以氢氯噻嗪、苄氟噻嗪等为代表的噻嗪型利尿剂和以吲达帕胺、氯噻酮、美托拉宗为代表的噻嗪样利尿剂。这一类利尿剂作用于远曲小管（约3%~5%的Na⁺在此处重吸收），通过阻断钠-氯共同转运体而减少Na⁺和Cl^-的重吸收，促进Na⁺、Cl^-和水的排出。噻嗪类利尿剂对尿液的浓缩过程没有影响，利尿作用中等。保钾利尿剂主要包括氨苯蝶啶和阿米洛利，其抑制远曲小管和集合管的钠-氢共同转运体，抑制Na⁺再吸收和减少K⁺分泌，其作用不依赖醛固酮，利尿作用弱。螺内酯和依普利酮可与醛固酮受体结合，竞争性拮抗醛固酮的保钠排钾作用。螺内酯和依普利酮可以降低心衰患者死亡率，并减少收缩期心衰患者的住院率。

2.3　传统利尿剂的局限性及应对

尽管传统利尿剂在心衰治疗中具有关键作用，但长期或短期使用亦有其局限性，如利尿剂抵抗、肌酐升高、电解质紊乱等。传统利尿剂的不足及其应对策略总结如下。

2.3.1　利尿剂抵抗

利尿剂的效力可通过给药后的尿量或体质量变化来评估。最佳的利尿反应指给药后24 h内负液平衡至少为1.5~2 L或体质量下降1~2磅（1磅=0.454 kg），其与患者的无事件生存期延长密切相关。利尿剂抵抗指在采用最佳利尿剂治疗的情况下仍出现利尿反应不佳和无法有效减轻充血，具体表现为：尽管充分并逐渐加大利尿剂剂量至呋塞米80 mg/d以上仍有持续水肿；或钠排除量小于滤出负荷的0.2%；或口服160 mg呋塞米2次/d，72 h内仍不能排出至少90 mmol钠。

利尿剂抵抗的原因极其复杂，目前可能的原因包括以下几个方面：

（1）患者急性加重期肠道水肿导致生物利用度降低和吸收减少，利尿剂无法正常发挥作用，需要胃肠外治疗克服利尿剂抵抗。

（2）袢利尿剂与血浆蛋白结合，通过有机阴离子转运体在近端小管分泌。在晚期肾病患者，尿毒症阴离子与袢利尿剂在近端小管竞争性分泌。因此，这类患者需要更高的利尿剂剂量才能达到阈值剂量。

（3）长期使用利尿剂可引起远端肾单位对NaCl的重吸收能力大大增加，引起利尿效果明显降低，称为"刹车效应（braking phenomenon）"。

当患者出现利尿剂抵抗时，应识别抵抗机制、个体化治疗改善利尿剂反应。通过加用噻嗪样利尿剂（通常用美托拉宗）可以加强利尿作用，但有电解质紊乱的潜在风险。对于袢利尿剂剂量到什么程度开始联用其他利尿剂目前尚无一致结论，最新的推荐意见认为，排钠或尿量不能满足要求时静脉利尿剂剂量加倍，直到达到静脉注射呋塞米300 mg（或其他等剂量利尿剂），则联用噻嗪类或其他类型利尿剂。

2.3.2　肌酐升高

利尿剂使用过程中肌酐升高非常常见（平均升高0.5 mg/dl），并非一定要停药或减量，特别是在充血持续状态。临床试验的数据显示，这些变化通常是短暂的，而且在有效缓解充血后，长期预后一般较好。然而，在一项对冲击剂量与持续静滴、低剂量与高剂量利尿剂对临床症状和肌酐水平影响的研究中发现，以呼吸困难及肌酐变化为主要终点及关键次要终点，每12小时给药一次与持续给药并无差别，是否持续给药更安全仍有待进一步研究。

2.3.3　电解质紊乱

利尿剂使用相关的电解质紊乱，包括高钾血症、低钠血症、低钾血症、高尿酸血症等。研究显示慢性心力衰竭患者临床上低钾血症常见，使用利尿剂的慢性心力衰竭患者有42%发生低钾血症。心力衰竭患者发生低钾血症常见原因是摄入钾不足，患者存在消化道淤血，钾吸收降低，醛固酮水平增高，袢利尿剂的使用增加肾脏排钾以及细胞内钾的丢失。临床上心力衰竭合并高钾血症发生率达12.54%，高龄、糖尿病、慢性肾脏疾病或代谢性酸中毒、不恰当地使用非甾体抗炎药或地高辛是高危因素。而利尿剂引起高钾血症的常见原因是螺内酯的使用，TOPCAT研究中，安体舒通组高钾血症发生率约为18.7%、安慰剂组为9.1%。2022年美国心脏协会、美国心脏病学会以及美国心力衰竭协会的指南提出新型钾离子结合剂包括环硅酸锆钠（sodium zirconium cyclosilicate，SZC）和Patiromer可以降低血钾水平用于治疗心力衰竭患者。SZC是一种不可吸收的硅酸锆聚合物，在全胃肠道内高选择性地捕获钾离子，减少肠道内钾离子吸收，从而快速有效地降低血钾水平。Patiromer是一种不可吸收的球状有机聚合物，在钾离子浓度最高的远端结肠起作用。低钠血症在利尿剂难治性晚期充血性心力衰竭很常见，液体限制通常用于急性心力衰竭的低钠患者，但也只能适当改善症状。抗利尿激素调节异常是心力衰竭合并低钠血症的常见原因。血管加压素作用在肾脏集合管的V2受体，使自由水重吸收增加，导致稀释性低钠血症。噻嗪类利尿剂可显著增加低钠风险。近来在治疗心力衰竭合并低钠血症领域备受关注的新型精氨酸加压素（AVP）受体拮抗剂，代表药物有托伐普坦、考尼伐坦、沙他法坦等，可抑制集合管对水的重吸收，长期应用可减少心力衰竭合并低钠血症的病死率。利尿剂引起高钠血症主要源于袢利尿剂或AVP受体拮抗剂的使用导致自由水清除增加。自身渴觉中枢功能减退、保留气管插管、不能自主进食水、输入含钠过多液体等容量管理不当也是高钠血症发生的高危因素。利尿剂可干扰肾小管排泄尿酸，引起高尿酸血症，少数可诱发痛风发作，因为通常无症状，容易被忽视。调整利尿剂使用策略，维持电解质平衡，密切检测电解质变化是避免此类问题的办法。

3　利尿剂剂量选择及联合用药

2022年美国心脏协会、美国心脏病学会以及美国心力衰竭协会的指南建议利尿剂的滴定通常开始于至少2倍的每日家庭利尿剂剂量静脉注射。慢性心力衰竭口服利尿剂治疗建议呋塞米20~40 mg、1~2次/d，最大剂量600 mg，或其他相当剂量袢利尿剂。美国利尿药优化策略治疗急性心力衰竭评价（DOSE）研究显示，长期使用袢利尿剂的患者，起始使用2.5倍院外剂量是安全有效的。例如：院外口服呋塞米40 mg、2次/d，住院静脉注射呋塞米100 mg、2次/d。如院外未长期口服袢利尿剂，起始可选择静脉注射呋塞米40~80 mg、2次/d，或其他相当剂量袢利尿剂。根据"中国心力衰竭诊断和治疗指南2018"建议，既往未接受利尿剂治疗的患者，宜静注呋塞米20~40 mg；如平时使用利尿剂治疗，最初剂量应等于或超过长期每日所需剂量。每天体质量减轻0.5~1.0 kg为宜，症状控制后最小剂量维持。推荐呋塞米起始剂量20~40 mg，1次/d，最大剂量120~160 mg。为了克服给药后的钠滞留，袢利尿剂一般需要至少每天给药2次，后续袢利尿剂剂量应根据临床反应进行调整。袢利尿剂剂量充足，应表现为2 h内尿量增加。如果对起始剂量反应不充分，不需要等到按原定时间（譬如医嘱时间1次/12 h）增加剂量。无论那类推荐，均强调根据患者心力衰竭症状、体征以及体质量、尿钠及尿量等指标及时调整是最合理的方案。

目前并不清楚最大化袢利尿剂剂量策略或联合利尿剂治疗哪个更优，但大多数专家建议推迟联合治疗，直到袢利尿剂剂量最大化。联合利尿剂生理学有吸引力，但存在严重电解质异常的风险。如果在足量袢利尿剂使用后仍有充血症状，则使用噻嗪类药物通常是下一步的选择。一般经验选择美托拉宗，其他类型噻嗪类利尿剂在等效剂量下具有相同疗效。临床上大多数慢性心衰患者需要口服袢利尿剂来维持液体平衡和临床稳定性，袢利尿剂通常每日给药两次更有效^[31]。袢利尿剂的理想选择尚不明确，在缓解心衰进展中重要的一环抗心肌纤维化方面，托拉塞米与呋塞米相比具有优势。

对于联合用药的具体方案，欧洲心脏病学会2021年心衰指南建议，对于增加袢尿剂无反应的顽固水肿患者，可考虑袢利尿剂与噻嗪类利尿剂联合应用（ⅡA类证据），袢利尿剂与噻嗪类利尿剂或螺内酯联合应用（ⅡB类证据）。一般认为，尽管联合用药从生理学上有吸引力，但有潜在的严重电解质紊乱风险，应当延迟联合利尿剂用药。新型利尿剂托伐普坦是一种血管加压素V受体拮抗剂，具有利水不利钠的独特作用。联合使用托伐普坦可迅速发挥作用，极其适合严重水肿而常规利尿剂疗效不佳或伴利尿剂抵抗的患者，心衰伴低钠血症或伴肾功能受损患者尤为适用。钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂可增加尿糖、尿钠排泄，重建管球反馈，降低球内压，减少水钠潴留，带来心衰与肾脏多重获益。

4　新型利尿剂及指南推荐心衰治疗药物

近年来心衰治疗领域的重大临床研究越来越多，成为心衰治疗发展的里程碑，出现了很多新型药物包括血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）、SGLT2抑制剂等。欧洲心脏病学会和心力衰竭协会在2021心力衰竭指南药物更新部分及加拿大的射血分数降低心衰（HFrEF）指南中更是指出：在HFrEF中推荐使用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）/ARNI、β受体阻滞剂、MRA、SGLT2，但是如果患者有体液潴留可使用袢利尿剂（Ⅰ类推荐）。在新的心衰治疗趋势下，使用指南推荐药物不可避免地对利尿剂这一传统药物的使用带来一定影响。

ARNI会减少利尿剂的需求，开始ARNI治疗需要重新评估利尿剂剂量。β受体阻滞剂建议在血流动力学稳定，无明显水钠潴留的情况下使用。2021美国心脏病学会专家共识指出：如有必要，可在C期（心衰期）按需联合应用利尿剂与β受体阻滞剂。在β受体阻滞剂滴定过程中会出现体液潴留，增加利尿剂使用剂量。SGLT2有利尿作用，会影响利尿剂使用，也需要重新评估利尿剂剂量。SGLT2抑制剂可能会导致肾小球滤过率（GFR）暂时升高，袢利尿剂可能会导致肾功能不全，所以两者同时使用时应注意肾功能监测。对于指南中Ⅰ类推荐药物的使用顺序，有学者提出了新的流程：患者经过利尿剂治疗达到临床等量液体后，第一步同时启用β受体阻滞剂和SGLT2抑制剂，第二步在1~2周内启用ARNI；患者血钾正常且肾功能未严重受损，加用MRA。建议足量应用MRA，但在使用过程中有电解质紊乱风险，可与袢利尿剂搭配使用，有助于抵消袢利尿剂和噻嗪类利尿剂的排钾作用。

此外，还有关注度较高的、有望在国内上市的两种新型心衰治疗药物Omecamitiv mecarbil与Vericiguat。Omecamitiv mecarbil在HFrEF治疗中可减少心衰或心血管死亡复合终点发生率，与现有心衰药物共同使用，对血压、心率、血钾浓度及肾功能无影响。Vericiguat研究入组人群包括因心衰恶化需静脉注射利尿剂的HFrEF患者，安全性较好，但症状性低血压和晕厥发生率略高于安慰剂组，初步证明了与利尿剂联合应用的可行性，但未来与利尿剂联合应用时需要监测血压。

由此可见，传统心衰药物利尿剂和新型心衰治疗药物在治疗上相辅相成，又互相影响。当联合用药时，需适当调整利尿剂使用剂量，要格外关注患者容量管理，同时也需要更多循证医学的证据来指导多种药物联合应用时临床使用利尿剂的剂量和顺序。

5　小结

综上所述，体液潴留是心衰发生的关键环节之一，其最直接的作用是引起细胞外液量显著增加。减轻体液潴留一直是心衰治疗的核心部分，利尿剂是各大指南的Ⅰ类推荐药物，在减轻患者充血症状中的作用尤为重要。本文对利尿剂分类及作用机制，利尿剂在心衰治疗中的剂量选择、使用策略，利尿剂使用过程中遇到的问题与解决方案等进行综述，探讨新型心衰治疗药物及指南推荐药物与利尿剂之间的相互作用关系。未来需更多的循证证据优化心衰药物治疗流程，让利尿剂这一古老药物随着心衰治疗进展不断焕发新的青春。

引用: 于立恒, 陈煦, 董蔚. 利尿剂在心力衰竭中的应用进展 [J] . 中华生物医学工程杂志, 2022, 28(3) : 347-352.

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