脓毒症与脓毒症相关AKI

介绍

脓毒症的发病率、死亡率和经济负担都很高。脓毒症发病率一直在上升，但死亡率在全球范围内下降 。AKI 在脓毒症中很常见，死亡率高达 60% 。我们将专注于与现代脓毒症管理方法及对肾脏的影响。

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定义

脓毒症的定义在过去三年中不断发展。图 1显示脓毒症定义在三个国际共识会议。1991 年，脓毒症被定义为疑似或确诊感染的四项全身炎症反应 (SIRS) 标准中的两项。这些 SIRS 标准包括发热、心动过速、呼吸急促和 WBC 计数改变。最近的共识会议不再强调 SIRS 标准，并将脓毒症定义为宿主对感染的免疫反应失调，导致器官功能障碍。疑似败血症源和因感染导致的 SOFA 评分增加大于或等于 2 与较高的死亡率相关。SOFA 评分根据器官功能障碍的程度给予积分。评分基于氧合状态、血液（血小板）、中枢神经系统、胆红素、心血管和肾脏。脓毒症 3 还引入了快速 SOFA 作为一种不需要实验室结果的床边工具，如果出现以下三个中的两个，则可能会提醒医生患者存在脓毒症：收缩压 ≤100 或精神状态改变，以及呼吸频率 22 或更高。然而，2021 年拯救脓毒症运动 (SSC) 指南建议不要使用快速 SOFA 作为单一筛查工具。脓毒症 3 的定义褒贬不一，采用缓慢。根据提议的 2016 年脓毒症 3 定义，我们将在本文中使用术语“脓毒症”来描述感染引起的器官功能障碍/组织低灌注。

图1.脓毒症定义的演变

随着脓毒症定义的演变，脓毒症相关 AKI 的流行病学也在演变。随着脓毒症的定义变得或多或少敏感，脓毒症和脓毒症相关 AKI 的发生率发生变化。据估计，在重症监护病房 (ICU) 中诊断为脓毒症的患者中约有 47%–51% 会发展为 AKI，但应谨慎解读这些数字。这两种情况都是临床诊断，标准不一致，进一步模糊了脓毒症相关 AKI 的真实发病率。此外，ICU 外的尿量测量不准确、脓毒症期间肌酐生成减少以及液体复苏稀释血清肌酐都会混淆 AKI 的诊断 。

抗菌治疗

在 2021 年之前，SSC 指南建议在识别脓毒症的第一个小时内给予广谱抗菌药物。有证据表明，抗菌药物给药的延迟会恶化结果。2021 SSC 指南认识到对早期抗生素的最强文献支持是感染性休克，建议在考虑脓毒症时采用两层方法来确定抗菌药物的时机（图 2）。确诊或疑似感染和未分化休克的新器官功能障碍需要在一小时内使用抗生素。在没有休克和感染风险不高的情况下，3 小时的窗口是可以接受的。然而，一些专家不同意这种方法，赞成在 1 小时内为所有可能发生脓毒症的患者制定最佳实践目标。

图 2。抗菌治疗时机。抗菌药物的使用时间取决于休克的存在和脓毒症的可能性。脓毒症可能性高的患者应在 1 小时内接受抗生素治疗。对于可能患有脓毒症的患者，如果出现休克，应在 1 小时内开始使用抗菌药物，如果血流动力学稳定，则应在 3 小时内开始使用。

培养和源头控制是优先事项，但不应延迟抗菌药物的使用。抗菌药物起始可分为经验性治疗或培养指导治疗。经验性抗菌药物应反映当地的抗菌药物耐药性、既往培养、合并症、免疫抑制、休克和感染部位。抗菌药物降级是每天的首要任务。长期使用抗菌药物会增加抗菌药物暴露和耐药性和药物毒性的相关风险。

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病理生理学

在脓毒症中，微生物具有特定的病原体相关分子模式，它们与模式识别受体 (PRR) 结合以刺激免疫细胞产生促炎细胞因子。PRR 刺激的第二种机制是与损伤相关的病原体模式，这是由于继发于侵入性微生物的受损细胞释放分子颗粒而发生的。一旦 PRR 被结合，促炎和抗炎介质都会被释放。在抗炎介质的情况下，这些途径导致组织损伤和对随后感染产生免疫反应的能力下降。此外，促炎细胞因子刺激内皮细胞，导致促凝血因子、补体激活、血管通透性、血管舒张和器官功能障碍。

传统上，脓毒症相关 AKI 的机制被认为与继发于氧输送减少 (DO 2 ) 的缺血性损伤有关，导致急性肾小管坏死。然而，动物模型表明在诱发的早期感染性休克期间肾血流量增加，并且进行的活组织检查似乎没有显着程度的急性肾小管坏死 。脓毒症相关 AKI 的主要机制似乎是炎症、微血管紊乱和适应性细胞编程。

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在脓毒症相关的 AKI 中，大循环和微循环是失耦联的。伴随脓毒症的全身性血管舒张导致肾素-血管紧张素-醛固酮和交感神经张力增加，从而导致传入小动脉血管收缩。由于传入小动脉的收缩和传出小动脉的并发血管舒张，过滤梯度降低（图 3）。此外，通过传入和传出小动脉之间的直接连接，可能存在从肾小球低阻力分流的血液。在脓毒症相关 AKI 中，继发性损伤导致并维持 AKI（图 4）。积极的液体复苏会导致间质性肾水肿和腹内高压 。肾脏是一个被包裹的器官；因此，正液体平衡易发生间质水肿，从而降低肾小球毛细血管和肾小囊空间之间的滤过梯度。药物可导致肾损伤，包括抗菌药物、钙调神经磷酸酶抑制剂和质子泵抑制剂。最后，脓毒症的源头控制很重要，这通常需要增强 CT 扫描，这进一步增加了继发性肾损伤的风险。

图 3。在脓毒症中，传入小动脉发生血管收缩，而传出小动脉舒张，导致肾小球滤过压降低。两条小动脉之间阻力的差异易导致通过肾小球周围分流通路的肾小球分流。尽管脓毒症早期肾血流量增加，但这两种机制都会导致 GFR 降低

图 4。

脓毒症相关肾损伤可分为原发性和继发性机制。主要机制包括损伤相关分子模式 (DAMPS) 和病原体相关分子模式 (PAMPS)，导致先天免疫反应，随之而来的全身血管舒张、弥散性血管内凝血病 (DIC) 和肾小管上皮细胞的细胞重编程。先天免疫反应进一步导致微血管变化和肾小球微血栓形成，导致 GFR 净降低。继发性损伤是由于液体复苏而发生的，这可能导致静脉充血和腹内高压，从而进一步导致 AKI。

复苏与肾功能

如前所述，脓毒症的特点是血管扩张和毛细血管渗漏，这会降低有效循环血容量。因此，2021 年 SSC 指南降级（从 2016 年起）在确定脓毒症引起的组织低灌注（低血压或乳酸≥4 mEq/L）后 3 小时内使用 30 ml/kg 晶体液进行初始扩容。尽管最初 30 ml/kg 晶体液是医疗保险和医疗补助服务中心使用的标准，作为治疗脓毒症引起的组织低灌注 (SEP-1) 报告的一部分，但最佳液体量仍然存在争议。

一些文献表明，感染性休克患者的不良预后与液体正平衡程度之间存在关联 。2019 年的一项荟萃分析指出，在比较液体给予方法时，结果没有差异 。2014 年和 2015 年发表的三项随机对照脓毒性休克试验比较了采用以下各种组合的复苏方法：( 1 ) 由中心静脉压和氧合监测指导的方案复苏，( 2 ) 不使用中心静脉监测的方案复苏，以及 ( 3 ) 常规复苏由治疗医师决定的治疗，无需中心静脉监测（。预先确定的综合分析 (PRISM) 得出结论，这些方法的结果没有差异。这三项试验的所有治疗组的死亡率出乎意料地低，约为 25%。值得注意的是，随机分组时所有入组患者的平均输液量为 27.5 ml/kg，接近当前的 SSC 建议和初始输液的 CMS 指标目标。在感染性休克中，初始补液和持续补液仍存在争议。

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一项评估脓毒症液体复苏的自由与限制方法的单中心研究发现，结果没有统计学上的显著差异，但限制组有降低 AKI 的趋势 。Crystalloid Liberal 或 Vasopressors Early Resuscitation of Sepsis 试验为感染性休克中的液体剂量提供了一些指导 。该试验将感染性休克患者随机分配到对脓毒症输液的自由和保守方法。由于表明两种策略之间没有差异的强烈信号，该试验提前停止。液体管理需要一种概率方法。不幸的是，只有 50% 的危重患者对容量有反应，定义为推注液体时心输出量增加 10%–15% 。动态测量优先于静态测量以确定容量反应的概率。

肾脏的灌注压是肾动脉压和肾静脉压之间的梯度（以平均动脉压 [MAP] 和 CVP 作为替代指标）。在 MAP 恒定的情况下，输注液体时 CVP 的任何增加都会降低肾灌注。脓毒性 AKI 患者的 MAP 目标仍不清楚。最近的一项研究比较了早期脓毒症 AKI 的高和低 MAP 目标，并指出高 MAP 组的肌酐清除率增加 。先前的一项研究比较了脓毒症相关 AKI 的高和低 MAP 目标。没有发现统计学上的显著差异；然而，在慢性动脉高血压亚组中，对 KRT 的需求有减少的趋势）。因此，我们建议脓毒症 AKI 患者的 MAP 目标至少 >65，同时考虑对有高血压病史的患者设定更高的目标。

CVP 不能预测容量反应性，但对于容量耐受性仍然有价值。最近的一项荟萃分析指出了 CVP 升高和 AKI 的关联，并指出 CVP 每增加 1-mm Hg 导致 AKI 几率增加 6%。这一发现在脓毒症相关 AKI 患者中重复出现 。对容量不耐受、少尿和低血压的患者应优先接受早期升压药物治疗而不是补液。

液体类型

在过去的几年里，生理盐水是脓毒症液体扩张的标准。然而，生理盐水的氯化物浓度高于血浆，这会加重酸血症并可能导致 AKI。比较生理盐水与更平衡溶液的研究结果混杂在一起。SMART 试验显示，使用平衡晶体液可显著改善死亡率、肌酐和 KRT。同样，SALT-ED 试验证明使用平衡晶体可减少肾功能障碍。相反，最近的多项试验并未显示使用生理盐水的不良事件有统计学意义的增加 。试验之间存在大量异质性，包括液体量、患者类型、高氯血症程度和液体给药类型交叉。将这些发现外推至脓毒症患者时，应了解 SPLIT、BASIC 和 PLUS 试验的脓毒症患者<50%。最近的一项荟萃分析发现，与 0.9% 生理盐水相比，平衡晶体溶液的 90 天死亡率风险比为 0.96（95% 置信区间，0.91 至 1.01）。此外，与生理盐水相比，平衡溶液治疗显示 AKI 的 RR 为 0.96（95% 置信区间，0.89 至 1.02）。总体而言，使用频率学方法，该试验没有显示出统计学上的显著差异，但使用贝叶斯方法，他们发现平衡晶体降低死亡率的概率为 90%。考虑到使用生理盐水可能造成伤害，以及使用平衡液体所需的低惯性，我们建议将平衡液体视为脓毒症液体扩张的第一线。鉴于 AKI 的风险增加，不应将羟乙基淀粉用作扩容手段。最后，2021 年 SSC 指南建议为接受大量晶体液并被判断需要额外补液的患者保留白蛋白。脓毒症诱导内皮糖萼损伤，导致更高的毛细血管渗漏，白蛋白可能提供该层的稳定 。

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乳酸/氧输送/氧消耗

脓毒症中乳酸升高可能表明灌注不足和相关的无氧糖酵解，但它们也可能是由于多种其他原因，包括有氧糖酵解、细胞因子驱动的炎症、儿茶酚胺驱动的加速糖酵解通量、钠钾 ATP 酶泵活性的刺激，降低乳酸清除率，抑制丙酮酸脱氢酶。

乳酸水平 ≥4 mmol/L 与脓毒症预后显著恶化相关 。在复苏的最初几个小时内，乳酸清除率 > 10% 与改善的脓毒症结果相关，并且与其他研究中的目标ScVO 2的靶向正常化相当。现在这一点的含义不太清楚，因为最近的试验表明常规治疗与以 ScVO 2正常化为目标治疗一样有效。目前，没有强有力的证据来指导脓毒症患者进行乳酸检查的频率。我们的建议是每 2 小时重复一次，直到出现下降趋势；然后，频率可以降级。鉴于乳酸升高的多种机制，重要的是确定升高表明灌注不足的患者，因为这些患者可能受益于增加 DO 2的方法。

乳酸应理解为 DO 2和耗氧量 (VO 2 ) 之间的关系。早期休克通常是由于毛细血管渗漏而导致的低有效循环容量状态，并且与低 DO 2相关——液体扩张后的休克状态转变为正常至高心输出量状态。如果心输出量下降，VO 2保持不变，直到达到临界阈值，此时 VO 2开始下降（图 5）。DO 2 /VO 2曲线上的这个拐点代表了 VO 2的供应依赖转换。从逻辑上讲，可以推测患者的操作低于临界 DO 2水平是最能从正性肌力药和液体中受益的患者。这样的患者将受益于通过增加心输出量（液体、强心剂）来增加 DO 2的既定方法，因为预计 VO 2会增加。DO 2增加后的VO 2增加称为 VO 2反应性 。

图 5。该图说明了氧输送 (DO 2 ) 和氧消耗 (VO 2 ) 之间的关系。随着DO 2的降低，VO 2保持相对恒定，直到达到临界O 2供应依赖阈值，此时VO 2将显著下降。在 O 2供应依赖阈值之前乳酸升高与 DO 2 -VO 2关系无关，而低于阈值，它们变为 DO 2 -VO 2依赖。

脓毒症性能改进集束化治疗通常推荐连续乳酸来指导复苏，但毛细血管再充盈时间作为另一种方法可用于资源匮乏的环境。在这种方法中，乳酸驱动方案与使用毛细血管再充盈时间 (CRT) 的外周灌注方法进行了比较。CRT 组不劣于乳酸组，资源使用较少。因此，我们推荐 CRT 方法在资源匮乏地区对感染性休克患者进行预后和持续复苏评估。

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复苏

马尔布赖恩等人进行了一项系统评价，以评估脓毒症患者的液体正平衡，并指出腹内高压升高与液体正平衡程度的增加和死亡率相关。随着脓毒症在接受液体复苏并处于正液体平衡的脓毒性休克患者中消退，内皮愈合发生，液体被动员，尿量增加，随后出现液体负平衡。这可能被称为“自然”复苏。然而，在某些情况下，“医生驱动”的复苏可能是合适的。应根据患者的休克状态和容量超负荷的证据进行去复苏。马尔布赖恩等人 建议在容量超负荷导致终末器官损伤时应进行复苏。

MAP和腹内压之间的梯度称为腹腔灌注压。目前尚不清楚在感染性休克中以腹部灌注压为目标是否可以改变 AKI 轨迹，但随着持续膀胱压力监测的出现，研究这个问题的惯性应该会降低 。升高的腹内压和降低的腹部灌注压保证避免额外的液体给药，并且在休克的情况下应优先考虑升压药物治疗。应注意准确测量腹内压，因为可能会出现技术错误（。此外，液体清除是一种明智的方法，已被证明可以改善腹内压。床边超声和血管外肺水指数可以帮助量化容量超负荷。协议，例如静脉超量超声评分 (VEXUS)，可以对静脉充血的严重程度进行分级。VEXUS 方案是一个四步超声方案，可能比传统的 CVP 估计更能预测 AKI。然而，该方案需要床边超声技能。具体方法参见今日文章：静脉瘀血的超声评估

静脉充血、肾间质水肿和腹内高压可通过神经激素机制导致钠潴留和体积相关病理恶化的恶性循环。液体超负荷的容量去除方法基于当地资源、血流动力学和利尿剂抵抗的存在。为了加快复苏速度，我们建议使用呋塞米压力测试 (FST)。在 AKI 的情况下，FST 可以快速识别可能进展为晚期 AKI 并需要 KRT 的患者。KRT 的时机仍然存在争议，超出了本次审查的范围，但数据仍然参差不齐 。FST 已被证明可以识别需要 KRT 的低风险患者，这降低了对可能不需要升级至利尿剂以外治疗的风险 。鉴于混合数据，早期和晚期 KRT 问题应归于 FST 无反应者，并根据容量超负荷程度进行个体化。

在休克环境中，ICU 中的容量去除可能具有挑战性。我们建议采用生理学框架方法。如果患者表现出容量反应性，那么与 BP 降低相关的心输出量下降可能会随着容量的去除而发生。如果患者对容量没有反应，则在去除液体后心输出量和血压显著下降的可能性很小。Monnet等人进行的一项研究。对休克患者的研究表明，被动抬腿引起的心脏指数增加 > 9% 与超滤时低血压恶化相关，AUC 为 0.89。

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 升压药

如果脓毒症患者在初始补液后仍存在低血压，则应开始使用血管加压药。考虑到基于方案的外周血管加压药在初始复苏期间使用是安全的，可以考虑早期使用血管加压药。脓毒性休克的一线血管加压药是去甲肾上腺素 (NE)。NE 是一种通过 α激动作用的静脉和动脉血管收缩剂，并通过B1 受体激活提供正性肌力作用。如果初始容量复苏未达到 65 mm Hg 的 MAP 目标，则应启动 NE。较早开始使用血管加压药可能允许采用更限制液体的方法。CENSER 试验表明，早期使用 NE 可减少心源性肺水肿。

推荐用于实现 MAP 目标的两种二线药物是低剂量加压素和肾上腺素。SSC 建议首先使用加压素。加压素诱导的血管收缩通过刺激 V1a 受体而发生。感染性休克患者的加压素可能相对缺乏。加压素优先收缩肾传出小动脉，这可以在脓毒症中维持 GFR，但对肾脏有益的证据不一。现在有两项试验表明，使用加压素可以减少透析的需要 。

肾上腺素通过 α和β受体起作用，增加血管阻力和心输出量；与NE相比，有更大的正性肌力。左心室充盈不良、高动力和心肌肥大的患者可能会因肾上腺素而面临动态流出道梗阻的风险。没有头对头试验将 NE 与肾上腺素进行比较。在肺动脉导管插入术指导下，肾上腺素与多巴酚丁胺加 NE 的随机、协议比较结果没有差异。肾上腺素可能会升高乳酸水平，但这是肾上腺素活性较高的标志，被认为无害。在 NE 与多巴胺的随机对照感染性休克试验中，多巴胺导致更多的快速性心律失常和死亡率，不再被视为一线治疗。然而，伴有心动过缓的感染性休克仍然是使用多巴胺的一个考虑因素，尽管肾上腺素也是合适的。去氧肾上腺素是一种纯α激动剂，不适用于一线血管加压药，但可考虑用于高动力和心动过速并伴有严重血管舒张的患者。当 NE 发生严重的快速性心律失常时，它是首选的血管加压药。幸运的是，NE 通常不会产生心动过速或快速性心律失常，因为β1-变时性刺激被强烈的静脉收缩和右心房压力感受器的刺激所抵消。

血管紧张素 II 是最近获得食品和药物管理局批准的一种血管升压药，作用于外周血管血管紧张素 II 受体以收缩血管并提高血压 。一项临床试验表明，它可以在分布性休克中提高血压，并且在符合研究入组标准的人群中是安全的。因为它是一种没有正性肌力活性的纯血管收缩剂，我们不建议在已知或潜在的低心输出量状态下将其用于感染性休克。在不怀疑心输出量低的顽固性感染性休克中，它可以被认为是一种辅助血管加压药。需要更多关于血管紧张素 II 在感染性休克中的研究，强调血栓栓塞的安全性和风险 。

SSC 和 SEP 3 建议将血管加压药滴定至 MAP 目标 >65 mm Hg。脓毒性休克的临床试验评估了较高和较低的 MAP 目标，发现死亡率没有显著差异。然而，有高血压病史的患者 KRT 较少，MAP 目标较高。此外，在 75 岁以上的患者中评估了较低的 MAP 目标，这表明目标为 60-65 mm Hg 的结果有所改善。

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激素

糖皮质激素类固醇是身体改善对感染的过度毒素/介质反应的主要方法，被认为是脓毒症器官功能障碍的重要驱动因素。早期的大型随机试验在 2000 年代初评估了类固醇治疗感染性休克，发现结果不一致。然而，最近的两项大型试验（ADRENAL 和APROCCHS）共同支持中度至重度感染性休克患者使用激素。尽管这两项试验中只有一项在统计学上显著降低了死亡率，但两项试验均显示血管加压药和 ICU 天数减少。因此，2021 SSC 指南的建议是在中度至重度感染性休克中使用激素。APROCCHS 试验显示了死亡率益处，并将 50 μg PO 氟氢可的松添加到标准氢化可的松剂量以增加盐皮质激素活性（氢化可的松确实具有糖皮质激素和盐皮质激素活性）。此外，盐皮质激素（醛固酮）对感染性休克内毒素模型的存活率、血压和血管反应性的有益作用已得到证实，并且与α 1-肾上腺素受体表达的恢复有关。

血液净化

脓毒症涉及对循环病原体相关分子模式和内毒素的过度反应，导致炎症级联反应的改变。建议的脓毒症治疗束括使用血液灌流和大容量血液滤过去除升高的毒素和细胞因子。血液灌流过滤器与 LPS、细胞因子或两者结合。多粘菌素 B 血液灌流术于 1991 年在一些国家被批准用于治疗，并已被证明可以去除 LPS。以多粘菌素为基础的血液灌流的证据仍然混杂，一项早期试验证明了腹部脓毒症的生存获益，但随后更大的试验并未复制这一发现 。CytoSorb 是一种体外血液吸附装置，可去除细胞因子等中间分子。CytoSorb研究规模较小且相互矛盾，没有集体证据表明脓毒症结局有所改善 。大容量血液滤过也已在脓毒症中作为去除毒素和介质的途径进行了研究，但包括多项荟萃分析在内的大量文献表明没有临床益处的证据 。Oxiris（用于内毒素和细胞因子去除的增强血液吸附）已在感染性休克中进行了研究，其中关于内毒素/细胞因子去除效果的混合证据和回顾性非对照队列数据中血流动力学改善的建议 。需要前瞻性随机研究来判断该技术的临床潜力。2019 年冠状病毒病大流行以及 2019 年重症冠状病毒病与炎症介质之间的拟议联系引起了人们对血液净化的兴趣。

血液净化技术资源丰富，并非没有副作用。需要对上述技术进行进一步研究以支持在脓毒症中的使用。迄今为止，证据不足以推荐在研究之外使用。需要确定和解决研究空白。

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结论

随着我们对脓毒症的理解不断发展，我们的管理手段也在不断发展。早期识别和抗菌药物治疗以及明智的液体扩张是必不可少的。早期给予适当的抗生素方案至关重要，应根据感染部位和耐药微生物的风险对患者进行个体化处理。脓毒性休克应立即使用血管加压药，NE 作为一线药物。乳酸可以指导复苏，但必须注意避免在没有其他支持组织低灌注的参数的情况下，通过对任何乳酸升高给予液体来避免还原论方法。对于中度至重度休克患者，应在脓毒症算法中使用激素。

来源：sepsis Management for the Nephrologist ,Sharad Patel, Nitin Puri and R. Phillip Dellinger,CJASN May 2022, CJN.14381121; DOI: https://doi.org/10.2215/CJN.14381121.斌哥话重症

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