新冠肺炎急性期后的远期肾脏转归：从急性肾损伤到慢性肾脏病

COVID-19急性期后的远期肾脏转归：从急性肾损伤到慢性肾脏病

摘要

新型冠状病毒肺炎（COVID-19）急性期常并发急性肾损伤（AKI），AKI加重病情，是患者死亡的独立危险因素，而其肾脏的远期转归尚不清楚。研究表明，COVID-19合并AKI者进展为慢性肾脏病（CKD）的风险显著增加；和其他病因的AKI人群相比，COVID-19患者发生CKD的风险更高；即使是无AKI的轻症患者，急性期后肾功能损伤的风险仍然增加。新型冠状病毒对肾脏的间接效应和直接效应是促使COVID-19急性期AKI向远期CKD转归的重要原因，尤其是最新的基础研究证实新型冠状病毒感染后的肾脏细胞可以上调促纤维化的信号通路，同时脂质介质风暴也增加了从AKI向CKD过渡的可能性。

本文就COVID-19急性期后的远期肾脏转归进行综述，以期提醒临床医师关注新型冠状病毒感染后肾损伤的慢性化趋势，开展更有针对性、更长期的随访和干预。

新型冠状病毒肺炎（COVID-19）于2019年底开始出现，截至2021年12月，新型冠状病毒已感染全世界2.5亿人，导致500多万人死亡。

随着新型冠状病毒疫苗的广泛接种、新型冠状病毒的不断变异以及对新型冠状病毒认识的不断深入、各国医疗机构诊疗能力的不断提升，COVID-19的致死性威力已明显下降。

但即便如此，肾脏仍然是COVID-19除肺外第2位容易累及的器官。正是因此，2020—2021年涌现了大量针对COVID-19急性期急性肾损伤（AKI）的报道，但迄今为止，仅有少数几项研究探讨了COVID-19对肾脏远期结局的影响。有研究显示，多数存活的COVID-19-AKI患者恢复了肾脏功能，但多达30%的患者在出院时仍在接受肾脏替代治疗（RRT）。另一项纳入3 099例COVID-19患者的队列研究中，存活并出院的患者中有三分之一仍然需要依赖RRT。这引发了从AKI向慢性肾脏病（CKD）过渡的担忧。同时，对COVID-19相关肾损伤发病机制的深入研究，也使得学术界开始关注到：相较于其他病因导致的AKI，COVID-19相关的AKI具有更为显著的慢性化趋势。

笔者通过查阅近2年发表的COVID-19相关文献，对COVID-19急性期后的肾脏转归进行综述，旨在探讨COVID19相关肾损伤由AKI向CKD的转归及可能的机制。

一、COVID-19急性期肾脏受累的临床、病理特征及发病机制

COVID-19急性期肾脏受累的临床表现可归结为三大类：

（1）不同程度的AKI，重症患者甚至需要接受RRT；

（2）不同程度的蛋白尿、血尿，部分患者蛋白尿达到肾病范畴，或者临床构成肾病综合征，伴或不伴AKI；

（3）不同程度的肾小管损伤，或表现为范科尼综合征。

COVID-19相关的肾损伤，最受关注的是AKI，尤其是需要RRT的AKI已经证实与病死率增加相关。

我国研究报道COVID-19患者AKI发生率相对较低，为0.5%~29.0%，但危重患者肾脏受累的比例明显升高，可达50.6%。相比之下，欧美COVID-19患者合并AKI的比例（36.5%）明显高于亚洲（3.4%）。其中，美国COVID-19患者AKI总体发生率在32%~57%，明显高于中国。欧洲报道的AKI发生率更高，为50%~80%。

事实上，AKI的发生率在整个COVID-19大流行期间都有所不同，早期偏高，近期则有下降趋势。最近的研究显示仍然有15%~30%的住院患者出现AKI，但进入ICU治疗的重症患者，该比率上升至45%。COVID-19-AKI 的数据和资料存在一定的差异性，可能与样本量、患者偏倚以及研究起始时间点有关。

COVID-19-AKI最常见的病理学表现为急性肾小管损伤、肾小球塌陷、内皮损伤或血栓性微血管病。其对应的发生机制可能是多因素的，包括病毒直接进入和感染、炎症反应、内皮损伤、补体活化、高凝状态、药物肾毒性以及全身缺氧和脱水对肾脏灌注的影响。

研究显示，13%的COVID-19患者在无明显缺血性和中毒性肾损伤的情况下仍然发生了AKI，这增加了病毒直接影响肾脏的可能性。已经证实，新型冠状病毒通过血管紧张素转化酶2直接感染肾脏组织，并且病毒在肾脏中的定位与AKI中受损的区域相匹配，如肾小管上皮细胞受累可出现急性肾小管损伤、坏死，而足细胞受累可出现足细胞病或塌陷性肾小球疾病。Braun等研究证实了新型冠状病毒不但可以感染肾脏细胞并且可以在细胞中复制。

然而，并非所有COVID-19患者肾脏病理标本中都能检测到新型冠状病毒蛋白或RNA，有学者认为可能与检测手段有关。新型冠状病毒侵入人体细胞后，进一步导致内皮细胞损伤、凋亡、补体活化、炎症反应甚至是细胞因子风暴，从而增加了AKI发生的可能。

COVID-19相关肾损伤除AKI外，临床还观察到此类患者也表现为不同程度的蛋白尿（40%~50%）和镜下血尿（11%）。蛋白尿和血尿可以单独出现，但在AKI中更加突出。

在一项研究中，23例患者（其中12例发生AKI）中有19例（83%）出现蛋白尿；而另一项研究中，52例患者（其中34例发生AKI）中有33例（63%）出现蛋白尿。

少量至中等量蛋白尿可能继发于内皮功能障碍或肾小管损伤，而大量蛋白尿则可能与直接的足细胞损伤有关。

很多学者关注到COVID-19合并AKI同时伴随大量蛋白尿或肾病综合征的病例，而其对应的肾脏病理多表现为急性肾小管损伤和塌陷性肾小球疾病，后者具有很强的种族和地域特征，最常见于表达高危APOL1等位基因的非洲裔黑人患者。

临床观察中发现大多数COVID-19患者存在近端小管特异性功能障碍的证据，无论是否合并AKI。

比利时一项49例住院患者的队列研究中，历经44 d中位随访，发现COVID-19患者在肾功能正常的情况（血肌酐88.4~106.1 μmol/L）下出现了近端小管功能障碍，包括低分子量蛋白尿（70%~80%）、中性氨基酸尿（46%）、尿酸尿（46%）和磷酸盐尿（19%）。69%的患者尿β2微球蛋白水平升高，85%的患者尿蛋白/肌酐比值（UPCR）>0.2 g/g，但所有患者均无糖尿，肾脏病理则表现为肾小管损伤；近端肾小管功能障碍与先前存在的共病、肾小球蛋白尿、肾毒性药物或病毒载量无关。

曾有学者报道COVID-19急性期出现近端肾小管损伤伴有范科尼综合征，表现为低钾血症、低磷血症、正常阴离子间隙的代谢性酸中毒和耗盐引起的低血容量。

来自法国42例COVID-19患者的研究结果也显示75%的患者存在不完全范科尼综合征，且常出现在严重的AKI 2期和3期之前。

二、COVID-19急性期后肾脏的远期转归

COVID-19疫情距离早期发病至今仅有2年多的病程，故而COVID-19对感染者长期健康的影响并不清楚，但已经开始得到人们的重视。

武汉金银潭医院Huang等对出院的1 276例COVID-19患者进行了6个月和12个月的2次随访，发现COVID-19幸存者存在不同程度的后遗症，且总体健康状况低于未患病组。

从肾脏角度出发，COVID-19住院患者在经历AKI后，恢复期肾功能轨迹会有所不同，包括完全恢复、不能恢复且无法摆脱透析、不完全恢复进展至CKD。

随着针对COVID-19循证疗法的持续采用和新疗法的出现，AKI患者的短期生存率提高，而有长期不良结果风险的个体数量则持续增加。其中，感染后AKI可能恶化为CKD尤其需要引起关注。

研究表明，COVID-19-AKI进展为CKD的风险显著增加。COVID-19患者的早期随访结果显示，32%的患者出院后平均随访21 d基线肾功能尚未康复。

COVID-19对肾功能的长期影响，最大和最全面的分析是来自美国退伍军人健康管理局（VHA）的队列研究。

该队列纳入了89 216例COVID-19患者和1 637 467例非COVID-19的对照组，结果发现，确诊COVID-19后30 d患者AKI发生率是对照组的1.94倍，估算肾小球滤过率（eGFR）下降30%、40%、50%的发生率分别是对照组的1.25、1.44、1.62倍，终末期肾病和总体主要肾脏不良事件的风险则分别是对照组的2.96倍和1.66倍。COVID-19患者每1 000人年终末期肾病发生4.65例，而在非感染的对照组每1 000人年仅有1.43例。

与对照组相比，COVID-19组eGFR在非住院、住院、重症监护患者中每年分别下降3.26、5.20、7.69 ml·min^-1·（1.73 m²）^-1，提示恢复期eGFR仍处于持续下降的状态，并反映了其经历的疾病的严重程度。VHA进一步的研究结果发现，35%的患者住院6个月后出现肾功能持续减退。

来自我国的两项研究，一项针对武汉同济医院出院的594例COVID-19患者，在随访12个月后，发现肾脏损伤相关的指标异常仍较常见。

另一项研究纳入我国1 734 例COVID-19患者，症状发作后的中位随访时间为342 d，经过多变量调整后，急性期出现AKI的患者eGFR的下降比无AKI者高8.30%；AKI 1、2和3期患者eGFR下降6.02%、15.99%和17.79%，且高于无AKI的患者。

Chand等报道了纽约ICU出院的COVID-19患者后遗症的持续情况，经过中位216.5 d的随访后，74.4%的AKI患者肾功能达到完全临床缓解，在未缓解的患者中，15.4%进展为CKD，10.2%仍需要RRT。

值得注意的是，VHA研究发现，即使是在不需要住院治疗或无AKI的轻症住院患者，急性期后肾功能损伤的风险仍然增加。继续随访6个月后，有5%的患者住院期间无AKI，但仍显示在随访期间eGFR降低。Al-Aly等的研究得到了同样的结论。

也有学者认为新型冠状病毒本身就可能会导致长期肾功能的恶化，且独立于临床上明显AKI而使患者易患CKD，尽管这种影响的机制仍然有待于阐明。初步研究显示亚临床AKI可能在COVID-19患者中常见，如COVID-19患者急性期尿中基质金属蛋白酶抑制剂2和胰岛素样生长因子结合蛋白7升高，而此时血清肌酐并没有显著变化。因此，推荐检测急性期COVID-19患者尿液中肾小管损伤的生物标志物。

和其他病因的AKI人群相比，COVID-19患者发生CKD的风险更高。

美国27 000例患者的回顾性倾向评分分析发现，急性期后120 d COVID-19患者AKI和CKD的危险比均高于普通对照人群。

另一项研究纳入美国5家医院1 612例AKI患者，其中COVID-19相关AKI 182例，对照组为新型冠状病毒阴性的AKI患者1 430例。出院后随访6个月，在校正了合并症及AKI的严重程度后，COVID-19-AKI患者的eGFR每年下降超过11 ml·min^-1·（1.73 m²）^-1，明显高于对照组，支持COVID-19可能会导致肾功能的长期恶化，且独立于AKI的诊断。

Funke-Chambour等认为COVID-19患者在既往无CKD的情况下，AKI通常能够恢复，但是肾脏远期预后并不明了，总体认为进展为CKD的风险显著增加。

COVID-19相关的塌陷性肾小球病的长期预后亦不乐观。

一项研究入组的6例患者，2例死亡，3例透析，1例部分缓解进展为CKD。

Kudose等回顾性分析了23例塌陷性肾小球疾病患者临床数据，91%为黑人，22例出现AKI，17例出现肾病范围蛋白尿，6例患有肾病综合征；平均随访时间为155 d，36%的患者蛋白尿部分缓解，32%的患者无缓解，32%的患者达到联合终点（终末期肾病或死亡），即64%患者进展为CKD，遗留的蛋白尿及肾功能减退仍然需要继续治疗。

三、COVID-19导致AKI转归至CKD可能的机制

众所周知，无论AKI病因如何，AKI本身就是CKD的独立危险因素。即使AKI患者eGFR恢复正常，CKD发生率仍是未患过AKI者的2倍。

从病理生理学角度出发，eGFR可以在1周内恢复至基线水平，但肾小管上皮细胞常表现为不完全修复状态，遗留细胞周期阻滞、线粒体和内质网损伤以及表观遗传学的改变，进而通过分泌多种细胞因子及外泌体，募集活化炎症细胞和成纤维细胞，导致肾组织慢性缺氧、间质炎症和纤维化。

从临床角度出发，AKI进展至CKD的风险与AKI的严重程度和发作次数密切相关，而AKI时需要接受RRT是AKI发生后90 d进展至CKD的危险因素。

COVID-19作为近年AKI的重要病因，较非COVID-19的AKI更容易发展为重症，RRT需求更大，也因此肾功能恢复的可能性更低，慢性化程度及病死率更高。

此外，COVID-19对肾脏的多方面影响会随着时间的推移而变化，但一些间接效应可能在出院后或恢复期间仍持续存在，包括低血压和低氧血症引起的缺血性损伤、异常的免疫反应、补体及凝血系统的激活、内皮功能障碍，血管紧张素Ⅱ途径的激活和失调，甚至是药物和基础疾病的影响，均可能增加复发性AKI以及进展为CKD的风险。

如前所述，虽然许多COVID-19患者AKI后的血清肌酐恢复正常，但肾脏其实并没有达到完全康复，肾脏局部炎症的持续驱动了肾小管细胞周期停滞、适应性修复不良及肾纤维化的发展和慢性化进程。

针对COVID-19的基础研究也发现，新型冠状病毒感染会从分子水平导致从AKI向CKD的转变。

Omer等通过原代人类肾脏单层细胞和肾脏球体三维模型来模拟人类肾脏细胞的组成和功能，结果证明新型冠状病毒能有效地感染肾小管上皮细胞并在小管复制，单分子膜表现出一些小管损伤分子的升高，包括与纤维化和去分化相关的分子，以及细胞特性的丧失，但三维球体却不太容易受到这种伤害。

有学者使用单细胞RNA测序证实了新型冠状病毒可以直接感染人源性多能干细胞衍生的类肾器官，并诱导由感染的上皮细胞、足细胞和间质成纤维细胞间交叉对话所介导的多条促纤维化信号通路的激活，表现为近端肾小管上皮细胞核因子（NF）-κB、肿瘤坏死因子α（TNF-α）和JAK-STAT以及足细胞中的丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）和JAK-STAT通路活性增强；间充质细胞的MAPK、NF-κB、TNF-α、Wnt和转化生长因子β（TGF-β）活性增强，而这些通路在成纤维细胞激活以及肾间质纤维化中发挥着重要的作用。不但如此，被新型冠状病毒感染后的类肾器官中细胞外基质的重要成分胶原蛋白Ⅰ的表达也增加。

肾脏对新型冠状病毒损伤的反应导致纤维化，这本身就是CKD的标志，因而可以解释新型冠状病毒感染后AKI向CKD的转归，同时也解释了为什么急性期未发生AKI但CKD风险仍会明显增加。

最新的研究显示，脂质介质风暴增加了从COVID-19-AKI向CKD过渡的可能性。新型冠状病毒感染导致内皮损伤，进而启动血小板活化、血小板-中性粒细胞协同关系和中性粒细胞胞外陷阱的释放，由此产生以环氧合酶（COX）代谢物为主的炎症性脂质风暴，表现为血栓素A2（TxA2）和前列腺素D2（PGD2）、白细胞毒素二醇、白三烯大量增加，分别促进血栓炎症、细胞毒性（肾小管细胞凋亡）和肾脏缺血再灌注损伤。

持续性缺血再灌注损伤和细胞凋亡可能导致肾小管间质纤维化，并从AKI进展为CKD。

TxA2和PGD2信号通路是一个治疗靶点，有可能缓解AKI和向CKD过渡。已有研究表明拉马曲班是唯一的TxA2和PGD2信号的双重拮抗剂，可能减轻急性和长时间新型冠状病毒的肾损伤。

综上所述，COVID-19急性期常见的肾损害为AKI，其特点是容易发展为重症，需要RRT的概率大，与急性期病死率增加密切相关。

对于幸存者，急性期AKI进展为CKD的风险显著增加，并且和其他病因的AKI人群相比，COVID-19患者发生CKD的风险更高；即使是在无AKI的轻症患者，急性期后肾功能损伤的风险仍然增加。

新型冠状病毒对肾脏的间接效应和直接效应是促使COVID-19急性期AKI向远期CKD转归的重要原因，尤其是最新的基础研究证实了新型冠状病毒感染后的肾脏细胞可以上调促纤维化的信号通路，同时脂质介质风暴也增加了从COVID-19-AKI向CKD过渡的可能性。

更早、更密集、更长期的基于CKD的管理随访策略可能对COVID-19幸存者有益。

引用: 滕兰波, 李磊, 常文秀. COVID-19急性期后的远期肾脏转归：从急性肾损伤到慢性肾脏病 [J] . 中华医学杂志, 2022, 102(30) : 2394-2398.

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