新型冠状病毒肺炎患者嗅觉障碍的机制及治疗

截至2020年12月19日，全球确诊新型冠状病毒肺炎（COVID-19）已累计超7 604万例，死亡人数已超过168万。伴随疫情的进展，科研人员对COVID-19的认识不断深入。其中，越来越多的研究报道了COVID-19合并嗅觉障碍的问题。2020年4月23日，美国疾病预防和控制中心在更新COVID-19症状谱时，将“新发的嗅觉或味觉丧失”纳入其中。同时，我国卫生健康委办公厅在印发的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第八版）》中也首次提出，部分COVID-19患者首发症状可以是嗅觉减退或丧失，嗅觉障碍可能会成为COVID-19的早期临床指征，并对患者的生活质量和疾病预后带来影响。本文整理了国内外相关文献报道，就COVID-19和嗅觉障碍（主要是嗅觉丧失与减退）之间的关系、嗅觉障碍可能的机制及治疗进行系统性回顾与探讨。

病毒感染后嗅觉障碍

上呼吸道感染是嗅觉障碍最常见的病因，约占30%~40%，由其导致的嗅觉障碍被称为“感染后嗅觉障碍”。多种病原体均可导致感染后嗅觉障碍，但以病毒最为常见，因此这类嗅觉障碍也被称为病毒感染后嗅觉障碍（post viral olfactory disorders，PVOD）。Suzuki等曾在PVOD患者鼻部分泌物中检测到鼻病毒、副流感病毒、冠状病毒和EB病毒等，上述病毒可以导致不同程度的嗅觉障碍，其中冠状病毒感染占所有PVOD的10%~15%。此外，带状疱疹病毒和艾滋病病毒也可以引起PVOD。

COVID-19患者嗅觉障碍的特点

早在2020年3月底，英国耳鼻咽喉头颈外科协会指出，来自意大利、中国、德国和韩国等国家的证据表明大量COVID-19患者出现嗅觉障碍。为此该协会建议，对于突然出现嗅觉丧失或减退的人群，即使没有其他症状，也应进行自我隔离7 d。

随着疫情发展，虽然各个国家和地区都相继报道了COVID-19患者出现合并嗅觉障碍的情况，但发生率存在明显差异。其中欧洲患者比例较高，根据一项欧洲的多中心研究报道，85.6%的COVID-19患者存在嗅觉障碍，该报道首次提出“味觉障碍”是COVID-19患者的一个重要临床表现（88.0%）。美国耳鼻咽喉头颈外科科学院（AAO-HNS）的研究表明，美国73%的COVID-19患者在诊断之前已存在嗅觉障碍，且26.6%为首发症状。以色列和伊朗的COVID-19嗅觉障碍患病率分别为35.7%与76.24%。我国的COVID-19患者嗅觉障碍发生率为5.10%~17.72%。分析可能出现差异的原因，一方面是各国医护及研究人员对耳鼻咽喉症状的重视程度不同，另一方面与病毒的基因位点及表面蛋白的突变有关。

COVID-19合并嗅觉障碍的发生率高于流行性感冒，且可以不合并鼻塞、流涕等典型鼻部症状。Speth等的研究发现，COVID-19患者嗅觉障碍出现的中位时间为感染后第3天（平均3.4 d；范围0~12 d），约有8.7%的COVID-19患者在病程第1天即出现嗅觉障碍症状。有别于其他PVOD，在疾病确诊后4周内，约90%的COVID-19患者嗅觉症状得到改善，48.7%可以完全恢复。此外，合并严重嗅觉障碍的患者通常病情恢复较慢、病程也更长。

Bagheri等研究证明，嗅觉障碍与COVID-19之间存在显著相关性（r=0.87，P<0.001）。随后的研究进一步分析发现，嗅觉障碍、味觉障碍或两者同时出现均与COVID-19诊断密切相关。其中，嗅觉和/或味觉障碍用于诊断COVID-19的敏感性低（23%~43%）而特异性高（93%~99%）。因此，AAO-HNS和英国耳鼻咽喉头颈外科协会建议将嗅觉障碍相关症状添加到COVID-19的主要筛查症状清单中。

Imam等通过meta分析得出结论，女性——尤其是50岁以上的COVID-19患者发生PVOD的风险更高。Yan等则认为随着年龄增长，嗅觉和/或味觉障碍发生率下降，且COVID-19老年患者通常病情较重，因此嗅觉和/或味觉障碍可能与COVID-19症状较轻有关。此外还有学者认为，年龄较小（<40岁）、C反应蛋白水平较低的COVID-19患者更容易发生嗅觉和/或味觉障碍。针对高龄降低嗅觉障碍发生率的原因，笔者分析后认为，一方面随着年龄的增长，老年人的嗅觉敏感性退化，甚至有部分老年人本身即存在味觉障碍，因此不能敏感地感知新发的嗅觉改变，从而缺失了相关主诉；另一方面，COVID-19老年患者通常症状较重，需要重症监护支持且危及生命，导致医护人员更重视生命体征变化，而对此类患者嗅觉改变的关注度有所下降。此外，徐鑫等对我国COVID-19患者嗅觉障碍进行多因素分析发现，女性、患病时间长及不吸氧是患者出现嗅觉障碍的危险因素。

总体而言，COVID-19患者的嗅觉障碍具有警示性和特异性，存在女性、年轻及轻症患者风险高的特征。由于此类患者接受检测的可能性较小，因此应对COVID-19症状较轻但存在嗅觉和/或味觉障碍的患者加强重视，同时进行大众教育，以便患者及时进行自我隔离，避免病毒的继续传播。

COVID-19患者嗅觉障碍的发病机制

一、2019新型冠状病毒（2019-nCov）入侵宿主细胞

病毒学研究揭示，冠状病毒可借助自身S蛋白结合宿主表面血管紧张素转换酶2（ACE2）受体，通过介导膜融合感染人体，主要感染有纤毛的支气管上皮细胞和人肺Ⅱ型上皮细胞。因此S蛋白是中和抗体的主要靶标。与严重急性呼吸综合征（SARS）相比，COVID-19传播更加迅速，传染性更强。这可能同2019-nCov的蛋白特征有关——该病毒的S蛋白具有更高的亲和力与较低的热稳定性。与ACE2结合后，S蛋白裂解、激活需要由包括跨膜丝氨酸蛋白酶2（TMPRSS2）在内的宿主细胞蛋白酶参与。

ACE2和TMPRSS2是2019-nCov进入人体所必需的关键蛋白。ACE2在人类的肺、肾和小肠中广泛表达，其蛋白表达水平及其在呼吸道中的亚细胞定位可能是确定感染易感性、症状及预后的关键因素。鼻腔上皮可分为呼吸上皮和嗅上皮，后者为神经元和非神经元细胞组成的不断再生的多层细胞结构。Butowt和Bilinska的研究证实ACE2可以在非神经嗅上皮细胞中表达，但尚不清楚其是否在神经元嗅上皮细胞中表达。与ACE2相比，TMPRSS2在神经元和非神经元细胞中均表达，且表达量更高。

有研究发现，与鼻腔中的呼吸道上皮细胞相比，下呼吸道上皮细胞中ACE2和TMPRSS2的表达水平更高，这有可能解释为何肺部是2019-nCov入侵的主要靶器官。然而，通过对呼吸道单细胞核糖核酸测序（RNA-seq）数据进行生物信息学分析后发现，就RNA转录水平而言，鼻腔上皮细胞中ACE2转录水平总体较低，下呼吸道细胞群表达则进一步下降，而在肺泡上皮细胞中几乎不表达。这种表达模式提示，上呼吸道可能是2019-nCov感染人体的初始部位。

除ACE2外，2019-nCov还可以利用basigin（BSG/CD147）和神经毡蛋白-1（neuropilin-1，NRP1）作为结合受体，而包括TMRSS11A/B、组织蛋白酶（cathepsin B/L）以及弗林蛋白酶（furin，FURIN）在内的一系列蛋白酶已被证明能促进病毒细胞进入宿主并进行复制。

二、2019-nCov入侵大脑

转基因动物研究揭示，鼻内注射与2019-nCov类似的严重急性呼吸综合征冠状病毒（SARS-CoV）后，病毒可以穿透嗅球进入大脑，并快速跨神经扩散。Ralli等推测，2019-nCov相关PVOD可能与嗅球受累或嗅觉受体周围细胞受损有关。随后的研究相继报道了在尸检患者脑部和脑脊液中发现了病毒RNA的证据。

此外，Matschke等的尸检研究进一步在COVID-19患者的大脑和鼻咽部发现了病毒RNA和蛋白，在鼻咽部发现了完整的病毒颗粒，并在鼻黏膜检测到了最高的病毒RNA水平。同时，在特定的神经元细胞以及嗅觉接收相关脑区都检测到了S蛋白的表达。因此，研究者认为2019-nCov可能最先感染鼻咽部并进行复制，然后通过局部神经-黏膜界面进入中枢神经系统，并影响嗅觉传导。此外，尚不能排除2019-nCov通过结合脑血管表达的其他受体（如NRP1和BSG等）入侵大脑的可能性。

三、COVID-19患者嗅觉障碍的机制

Chen等使用人体鼻腔黏膜组织确定了ACE2在人类上呼吸道中的细胞定位。该研究发现，相比于鼻黏膜呼吸道上皮细胞，ACE2显著富集于嗅神经上皮支持细胞顶端，但并不在嗅觉神经元上表达。结合此前的两项研究显示，与支气管肺泡灌洗液和咽拭子相比，鼻腔拭子中的病毒拷贝数最高。研究人员认为，COVID-19患者嗅觉障碍的发生主要与2019-nCov感染的间接影响有关，且病毒感染和复制的活跃区域在鼻腔和嗅区黏膜顶层。

与Chen等的研究类似，Brann等发现，小鼠和人类的整个嗅黏膜上皮都表达ACE2和TMPRSS2，但无论是嗅觉感觉神经元还是嗅球神经元都不表达上述基因，而只在支持细胞、干细胞和血管周围细胞中有所发现。因此研究者认为，病毒并不会直接进入嗅觉神经元，而是通过攻击嗅上皮支持细胞和干细胞而引起嗅觉障碍。基于上述研究，他们提出假设，非神经元细胞的原发性感染可能通过以下途径：（1）局部感染支持细胞和血管周细胞引起明显的炎性反应，并改变嗅觉神经元或嗅球神经元的功能；（2）支持细胞损伤可能间接影响嗅觉神经元与大脑之间的信号传导；（3）小鼠模型中，支撑细胞和Bowman腺细胞损伤可以导致嗅上皮弥漫性损伤，从而干扰嗅觉功能。

COVID-19患者嗅觉障碍的治疗

COVID-19嗅觉障碍患者的治疗可以分为药物治疗和非药物治疗两大类（表1）。

表1

PVOD和COVID-19相关嗅觉障碍患者的治疗方法

一、COVID-19患者嗅觉障碍的药物治疗

（一）糖皮质激素

口服和外用糖皮质激素是PVOD患者最常用的治疗方法。有不少研究证实了系统性糖皮质激素治疗的有效性，并指出患者年龄、性别、病程长短以及是否存在嗅觉倒错都不会影响糖皮质激素治疗的反应。有报道认为，局部糖皮质激素治疗可以促进患者嗅觉障碍的恢复。而Yan等的meta分析发现，口服糖皮质激素及糖皮质激素冲洗可以改善部分患者的嗅觉，但并不推荐局部使用糖皮质激素喷剂。另一方面，约有1/3的患者的嗅觉功能会在感染后1年内部分或完全自发恢复。同时，Harless和Liang的meta分析也没有发现支持糖皮质激素治疗的足够证据。鉴于糖皮质激素使用有使COVID-19感染升级的风险，可能增加患者肺损伤、休克的风险及死亡率，因此，COVID-19患者使用糖皮质激素治疗的有效性仍有待进一步探讨。

尽管目前糖皮质激素药物对COVID-19的疗效存在诸多矛盾，但糖皮质激素仍普遍用于一线治疗。为此，变应性鼻炎及其对哮喘的影响与欧洲过敏与临床免疫学会（ARIA-EAACI）提出，不建议COVID-19嗅觉障碍患者使用鼻内糖皮质激素治疗，但对于合并变应性鼻炎的患者建议不应停药。此外，英国耳鼻咽喉头颈外科协会也建议，不对嗅觉障碍的COVID-19患者开具全身和鼻部糖皮质激素药物处方。

（二）其他药物

有研究数据显示，使用如卡罗维林、α-硫辛酸以及在嗅裂局部注射糖皮质激素可能具有一定疗效。此外，维生素A、米诺环素、银杏叶等治疗方法也有潜在益处，但均没有达到有统计学意义的显著改善。Hummel等发现，连续2个月每天鼻内注射10 000 IU维生素A可能有疗效。但上述结论仍需要来自大型随机对照试验的数据进行佐证。

二、COVID-19患者嗅觉障碍的非药物治疗——嗅觉训练

嗅觉训练（olfactory training，OT）为期12周，由患者自行训练，每天2次暴露于4种强烈的气味下。Hummel等发现OT治疗12周对因感染、创伤或特发性原因引起的嗅觉丧失均有明显改善作用。Kattar等的meta分析则表明OT能提高PVOD患者气味辨认、气味区分和气味感觉3个部分的功能。Soter等和Konstantinidis等进一步发现，短期和长期OT对于PVOD患者均有效，延长治疗周期并调整训练的气味可以提高治疗效果。目前，有关OT改善嗅觉功能的具体机制仍不清楚，有研究认为可能与反复暴露于特定的气味可以促进嗅觉神经元再生有关，随后一项研究通过功能磁共振成像证明了嗅觉障碍患者12周OT后的神经重塑。

虽然还不能确定OT治疗的确切疗效，但考虑到成本低且无严重不良反应的优势，在发现兼具有效性和安全性的药物前，OT不失为COVID-19患者嗅觉障碍治疗的一种方式。

COVID-19患者嗅觉障碍的预后

约有32%~66%的PVOD患者在1~3年内可以自发性恢复，但存在复发的风险。据报道，随着病情好转，COVID-19患者嗅觉障碍预后较好，短期恢复率约为44%~75%，高于以往鼻病毒、流感病毒、呼吸道合胞病毒的PVOD改善率。然而，目前还不能评估COVID-19患者嗅觉的长期改善情况。

越来越多的证据发现，突发嗅觉障碍是2019-nCov感染的主要首发或独立症状之一。该特征性症状可用于对疑似2019-nCov感染人员进行早期筛查并指导临床诊断，使可疑感染者及时进行隔离观察。嗅觉障碍可能与非嗅觉神经元原发感染导致的嗅觉神经元间接损伤有关，相关机制仍需要进一步研究进行阐述。临床治疗方面，目前糖皮质激素治疗COVID-19嗅觉障碍可能有效，但尚缺乏有效的证据证明其治疗的直接作用，但OT可能是辅助治疗持续性嗅觉丧失的一个较好选择。COVID-19患者在嗅觉障碍上预后整体较好，还需要进一步的临床随访。

引用: 徐红伟, 刘芳卉, 万贝贝. 新型冠状病毒肺炎患者嗅觉障碍的研究进展 [J] . 中华耳鼻咽喉头颈外科杂志, 2021, 56(6) : 668-673.

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