重症患者急性肾损伤诊治的热点与思考
重症患者急性肾损伤诊治的热点与思考
重症患者在感染、创伤、休克等因素打击下，易出现新发生的急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）或在原有慢性肾功能不全基础上急性加重。急性恶化的肾脏功能与其他重要器官（心、肺、肝、脑等）的功能相互影响及AKI本身对代谢产物、容量及酸碱平衡等的影响，导致患者病情进一步加重，进而可能影响患者预后。因此，需要密切关注重症患者肾脏功能，尽可能避免AKI的发生，一旦发生AKI时应尽量做到早诊断、早治疗。但在临床过程中，如何做到早期准确地诊断以及AKI的规范化治疗策略、肾脏替代治疗（renal replacement therapy，RRT）应用规范等仍缺乏统一的理想标准，仍是目前的热点与难点。
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一、AKI流行病学
1．AKI是重症患者容易发生的器官功能障碍：
AKI患者由于存在液体过负荷、严重电解质代谢紊乱、酸碱失衡以及氮质血症等，常导致全身多系统功能紊乱，是发生多器官功能障碍综合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）的重要原因之一，被认为是导致重症患者死亡的最重要的因素之一。急性肾衰竭（acute renal failure，ARF）在重症患者中的发生率在5% ~ 20%，严重感染伴有ARF的患者占11% ~ 64%，病死率在10% ~ 50%，并且病死率随ARF的严重程度增加而升高[ 1 ]。然而，AKI是否直接导致患者最终死亡仍存在争议，不同学者存在不同的认识。有学者认为，AKI导致的酸碱、电解质、容量负荷等代谢紊乱均是可逆的，尤其是随着RRT的进步，即使肾脏功能逐渐恶化，最终直至肾脏功能完全丧失，依赖RRT，患者仍然能够长期存活，因此AKI患者最终死亡的原因可能并非AKI本身。
2．AKI发生率高，AKI严重程度与患者预后直接相关：
AKI发生率高，AKI的严重程度影响患者的预后。一项大规模Meta分析统计了2004—2012年的312项研究，共纳入49 147 878例患者，将所有研究按照最新的改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）标准重新进行分级，结果发现全世界范围内AKI的总体发生率仍高达23.2%，不同严重程度AKI的发生率分别为1期11.5%、2期4.8%、3期4%，需行透析治疗的比例为2.3%；AKI患者的总体病死率为23%，不同严重程度AKI的病死率分别为1期15.9%、2期28.5%、3期47.8%，需透析治疗的患者占49.4%；而进一步分析也发现，AKI的发生率及病死率近年也有逐渐下降的趋势[ 2 ]。
3．重症感染和感染性休克是导致医院获得性AKI的重要因素：
感染与AKI之间存在相互影响、相互促进的作用。一方面，感染时在内毒素等作用下，导致全身促炎因子和抑炎因子大量释放，出现全身炎症反应综合征和代偿性抗炎反应综合征的失衡，以及组织低灌注，进而导致肾脏细胞缺血缺氧、氧化应激反应增强、缺血-再灌注损伤、内皮细胞功能障碍、诱导细胞凋亡与坏死等，最终出现肾脏功能损害。在导致AKI患者病死率增高的危险因素中，严重感染及感染性休克是其中最为重要的因素之一。研究发现，存在全身性感染的患者中，AKI的发生率高达42%，比无全身性感染的患者高10% ~ 20%；同时感染相关AKI患者的病死率亦明显高于非感染相关AKI患者（44%比21%，P < 0.01）。而感染的严重程度也直接影响AKI的发生率，在全身性感染患者中，AKI发生率为9% ~ 19%；病原学培养结果阴性或阳性的严重感染患者，AKI发生率分别为16%和23%；而病原学培养结果阴性或阳性的感染性休克患者，AKI发生率分别高达38%和51% [ 3 ]。
4．在中国，药物是社区获得性AKI的最常见因素：
创伤、感染、休克、缺氧和药物等都是常见AKI诱发因素。2015年Xu等[ 4 ]发表的一项大规模AKI流行病学调查研究结果显示，住院患者AKI的发生率高达11.6%，其中医院获得性AKI发生率为9.1%，社区获得性AKI发生率为2.5%；社区获得性AKI患者发展成慢性肾衰竭的比例高达20%。研究进一步分析发现，药物是导致社区获得性AKI的首要原因（40%），其中中药导致的AKI占16%，非甾体抗炎药物也是导致AKI的常见药物（13%）。
二、AKI是可预防的临床综合征
正所谓"上医治未病"，所有疾病在临床中最重要的措施可能并非是发病后的治疗，而是在未发生时的积极预防。对AKI应尽可能做到积极预防，降低其发病率。
1．AKI的病因：
导致AKI发生的危险因素有许多，常见的包括感染、休克、创伤等，根据KDIGO指南，发生AKI的原因包括暴露因素和患者易感性因素，其中暴露因素有全身性感染、重症疾病、休克、烧伤、创伤、心脏手术（尤其是体外循环手术）、大型非心脏手术、肾毒性药物、造影剂及食用有毒植物或动物等；易感性因素有脱水或容量不足、高龄、女性、黑色人种、慢性肾脏疾病、慢性病（心、肺、肝等）、糖尿病、肿瘤及贫血等[ 5 ]。在AKI预防中，应高度重视并处理相关危险因素。
2．肾脏灌注调节与液体复苏：
正常生理情况下，肾脏具有自我调节作用，当平均动脉压在一定范围内（80~180 mmHg，1 mmHg = 0.133 kPa）变化时，肾血流量能保持相对稳定。在各种疾病状态下，肾脏的自我调节功能受损，可能在原正常调节范围内即出现肾血流量下降，肾脏功能受损，发生AKI，临床表现为患者血压相对正常，而出现AKI或AKI进展。在存在肾脏低灌注时，需给予积极液体复苏。目前相关研究结果显示，复苏液体应首选晶体液，尤其选择低氯液体更有利于AKI的预防[ 6 , 7 ]。
3．不同病因的AKI预防：
尽可能提前避免AKI的易发因素并采取干预措施，能明显减少AKI的发生。AKI是心脏大手术、烧伤、严重感染和休克等最常见的并发症之一，应警惕AKI的发生；避免使用肾脏毒性药物，如氨基糖苷类抗生素、两性霉素等，尤其是存在AKI发病危险因素或已存在AKI的患者；预防造影剂相关AKI（CI-AKI），在静脉或口服应用碘造影剂前，评估患者发生CI-AKI的风险，若存在高危风险，尽可能选择其他可替代的检查方法，应用尽可能低剂量的造影剂，尽量选用等渗或低渗碘造影剂，以减少肾损伤。而在必须应用造影剂时，采用合适的水化疗法，并应用呋塞米利尿，有助于降低血管造影术后AKI的发生率，尤其是在急诊手术时效果更明显。
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三、AKI的早期诊断
1．AKI分级诊断标准：
ARF定义不利于AKI的早期诊断，不能反映病情严重程度，且无法用于分级诊断与治疗。因此，2005年急性肾损伤网络（acute kidney injury network，AKIN）于荷兰阿姆斯特丹召开了ARF研讨会，建议将ARF改名为AKI，并对AKI病情严重程度进行分级；2012年KDIGO在AKIN基础上修正后提出了KDIGO标准（AKI 1期、2期、3期），见 表1 [ 5 ]。随着标准的逐渐统一，AKI对患者病情及预后的影响也越来越被临床所认知，AKI患者的病死率与AKI的严重程度呈正相关，亦与AKI后并发其他脏器功能衰竭的数量呈正相关，因此应强调AKI早期诊断、早期治疗，将其对患者的不利影响降到最低。
肾脏从存在危险因素到发生肾脏损害，直至发展为AKI的过程中，经过结构性损害，再逐步发展为功能性受损，而通常情况下临床所关注的AKI是指已发生功能性损害的情况，而在发生不可逆的AKI之前的早期识别在临床至关重要。目前临床仍广泛采用肌酐与尿量进行AKI的诊断，但存在一定的局限。
2．生物标记物为AKI早期诊断提供依据：
生物标记物是AKI早期诊断的有效指标，联合诊断的价值更高。Meersch等[ 8 ]研究发现，金属蛋白酶组织抑制剂（tissue inhibitors of metalloproteinases，TIMP）-2和胰岛素样生长因子结合蛋白（insulin like growth factor binding protein，IGFBP）-7是预测AKI的早期指标，在手术开始4 h后即可预测AKI。生物标记物不仅可作为AKI的早期诊断指标，还可能鉴别肾损伤的病因（如缺血缺氧、药物毒性、全身性感染或多种病因并存）、损伤部位（如肾小球、肾小管）及病程的进展程度，并且对AKI做出早期的危险分层和预后评估。Chang等[ 9 ]发现肾前性AKI组和肾性AKI组患者的尿中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL）水平存在明显差异，分别为（49.4 ± 4.4）μg/L和（329.3 ± 63.6）μg/L（P < 0.01），尿NGAL诊断肾性AKI的受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线下面积为0.918，且阈值为39 μg/L时，敏感度和特异度分别高达93%和83%，提示尿NGAL水平有可能是鉴别肾前性和肾性AKI的重要依据。
四、AKI的规范化治疗
1．AKI的分级治疗策略：
KDIGO指南推荐应根据患者不同的AKI分期进行相应的分级处理：对存在高危因素者，应停用肾毒性药物，评估容量状态及肾脏灌注压，考虑行血流动力学监测，监测血肌酐及尿量，控制血糖，尽量避免应用造影剂；对AKI 1期患者，应采用无创方法明确诊断，亦可以考虑有创诊断方法；对AKI 2期患者，需核实所有用药的剂量是否需要调整、考虑行RRT及入住ICU；对AKI 3期患者，应尽可能避免应用锁骨下静脉置管（易导致中心静脉狭窄并影响永久置管）[ 5 ]。
AKI的治疗策略包括逆转已有的损害，也包括防止肾功能的进一步损伤。AKI的一般治疗包括监测并稳定血流动力学，适当液体复苏，保证肾脏血液灌注量；处理高钾血症、代谢性酸中毒等；在避免应用肾毒性药物的同时，注意调整经肾排泄的药物剂量；重症AKI患者的血糖建议应用胰岛素控制在6.1~8.3 mmol/L，所有分期的AKI患者均建议20~30 kcal/（kg·d）给予足量营养，避免因延缓RRT开始时间而限制蛋白摄入，非高分解代谢的AKI患者每日蛋白摄入量为0.8~1.0 g/（kg·d），行RRT者1.0~1.5 g/（kg·d），行连续性肾脏替代治疗（continuous renal replacement therapy，CRRT）或存在高分解代谢者1.7 g/（kg·d），AKI患者优先选用肠内营养途径。而除非存在液体过负荷状态，不建议应用利尿剂治疗AKI；不再推荐应用小剂量多巴胺、非诺多泮、心房利钠肽、重组人胰岛素样生长因子预防及治疗AKI[ 5 ]。
2．RRT的时机：
AKI患者RRT时机的选择一直是临床关注的话题。Karvellas等[ 10 ]的Meta分析共纳入15项研究，尽管不同研究采用的早晚期RRT定义的标准并不一致，结果表明在伴有AKI的重症患者中，早期RRT组28 d病死率比晚期RRT组显著降低。Ostermann等[ 11 ]通过回顾1985—2011年的2项随机对照研究、2项前瞻性队列研究及13项回顾性研究，结果发现目前临床决定开始RRT的指标包括血肌酐、尿量、液体累积量等，结果同样表明早期RRT组患者的预后更好，因此他们总结了合并AKI的重症患者开始RRT的时机：出现危及生命的AKI相关并发症，且不能通过常规治疗快速逆转；经过调整容量、维持平均动脉压大于65 mmHg及积极治疗其他非肾脏疾病后，仍存在24 h尿量≤ 600 ml，进展性酸中毒、pH值低于7.25，液体累积量多于体质量的10%，肺水肿进行性加重或其他非肾脏器官功能恶化。近年两大研究分别就AKI患者行RRT的时机进行了讨论。Gaudry等[ 12 ]在法国的多中心研究发现，在早期RRT（诊断AKI 3期后6 h内）和晚期RRT（诊断AKI 3期合并致死性代谢紊乱，少尿> 72 h）相比，两组患者60 d病死率并无差异。而Zarbock等[ 13 ]的单中心研究则发现具有肾损伤高危因素的冠状动脉旁路移植术后患者，早期RRT（AKI 2期）组患者RRT使用率均低于晚期RRT（AKI 3期）组患者。
3．RRT的治疗剂量：
RRT的治疗作用主要通过对溶质及溶剂的调节来实现，因此治疗剂量对治疗效果会产生直接的影响。两项大规模研究ATN和RENAL的结果均提示较大剂量RRT与常规剂量相比[ATN：20 ml/（kg·h）比35 ml/（kg·h），RENAL：25 ml/（kg·h）比40 ml/（kg·h）]，并不能改善AKI患者的预后[ 14 , 15 ]。一项纳入12项研究、3 999例患者的Meta分析结果也表明，无论是在所有的AKI患者，还是在严重感染AKI患者中，高剂量RRT组[≥ 30 ml/（kg·h）]与低剂量RRT组[<30 ml/（kg·h）]患者的病死率差异无统计学意义（P>0.05）[ 16 ]。基于既往的研究结果，目前认为> 35 ml/（kg·h）的RRT治疗剂量对AKI患者的预后并无明显影响[ 17 ]。
4．生物标记物在RRT时机选择中的作用：
在肾脏相关生物学标记物研究方面，除AKI的早期诊断外，近期的研究也在探讨其与RRT的相关性。学者对相关的研究结果进行汇总分析，提示以血NGAL 278 μg/L作为AKI患者需要行RRT的临界值，敏感度为76%，特异度为80%；血及尿胱蛋白酶抑制剂C水平均能预测AKI，可用于AKI的早期诊断，也能够预测是否需要行RRT及判断预后，尤其对医院获得性AKI患者意义更明显。此外，肾损伤分子（KIM）-1、α1微球蛋白等也被用于作为开始RRT的参考指标[ 9 , 18 , 19 ]。但目前肾损伤相关生物学标记物在RRT时机选择中的作用尚未有统一的结论。
总之，AKI发生率高，严重程度影响患者的预后；预防AKI十分关键，早期AKI分级诊断为AKI的分级治疗提供依据。RRT是治疗AKI、防止AKI进一步恶化的重要手段，掌握RRT开始时机、制定个体化的治疗剂量十分关键。
引用：黄英姿,杨毅. 重症患者急性肾损伤诊治的热点与思考[J]. 中国医师进修杂志,2017,40(1)：9-12.