重症急性胰腺炎合并感染的诊断和抗生素使用

摘要

通过探讨在耐药菌流行形势下重症急性胰腺炎相关感染的诊治问题，得出结论：早期不推荐预防性抗感染治疗；应重视院内感染的防治；需结合临床信息综合判断感染、识别感染灶；需结合流行病学调查结果和患者脏器功能情况经验性选择抗生素；抗生素的疗程取决于对患者的综合处理，特别是对感染灶的处理是否及时、彻底；对泛耐药细菌的目标联合治疗方案需结合联合药物敏感试验结果。

急性胰腺炎是一种常见的消化系统疾病，是由胆石症、高三酰甘油血症和饮酒等多种病因引发胰腺分泌的胰酶在胰腺内被激活，导致胰腺和胰周组织自我消化，出现胰腺局部水肿、出血，甚至坏死的炎症反应。重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)以持续性脏器损伤为特点，往往呈坏死性胰腺炎的表现。胰腺和胰周坏死可保持无菌状态，当胰腺或胰周坏死组织继发感染后称为感染性胰腺坏死。

感染贯穿SAP治疗过程的始终，SAP合并感染的诊断是难点。临床上，很多病例从SAP发病起始阶段就使用抗生素，随着病情进展反复进行抗生素的调整，但仍无法有效控制感染。近几年临床上发现越来越多的耐药菌，特别是泛耐药细菌的流行，给临床治疗和控制感染带来了极大的困惑。

目前，临床上关于SAP合并感染的主要问题如下：

①感染识别困难，包括是否存在感染和感染部位的确定；

②合格培养标本的留取和送检；③抗生素选择困难，包括是否需要广覆盖、联合用药，以及如何进行经验性治疗和目标治疗的切换；

④抗生素使用疗程问题；

⑤院内感染的防控问题。

针对目前临床面临的困惑，现通过浙江大学医学院附属邵逸夫医院的临床经验和相关文献来探讨SAP早期和晚期阶段合并感染的诊断和抗生素的使用。

一、SAP早期阶段合并感染

SAP早期阶段临床表现为全身炎症反应综合征，出现器官功能衰竭和持续的时间是判定其严重程度的主要指标。该阶段以腹痛发作的时间为起始，通常在第1周结束，部分可能延长至第2周。SAP起病时患者可表现为严重的炎症反应，包括高热、血白细胞计数明显升高，超敏CRP和降钙素原急剧升高，出现多脏器损伤，甚至休克。很难将SAP的临床表现与脓毒症和感染性休克进行鉴别，因此临床上会出现抗生素使用的误区。目前大部分指南不建议在SAP早期阶段预防性使用抗生素，以避免预防性使用抗生素带来的抗生素暴露，以及后续耐药菌和真菌感染增多^[1,2,3]。对一些特定的SAP(如胰腺坏死面积>30%，持续脏器功能不全)患者预防性使用抗生素可能获益，但仍需进一步研究证实^[4,5]。

在SAP早期阶段，需注意对胰腺外感染的识别和处理。对于胆源性SAP，特别是合并胆管炎的患者，需根据当地流行病学调查结果选择胆道浓度高的抗生素。产超广谱β-内酰胺酶(ESBL)的致病菌可水解青霉素类、头孢菌素(包括第3代和第4代头孢菌素)和单环磷酰胺类(如氨曲南)药物，因此对于产ESBL致病菌流行地区的患者，需选择含ESBL抑制剂的药物(如头孢哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦等)和碳青霉烯类药物^[6]。对于合并吸入性肺炎的患者，需针对患者的肺部感染情况选择合适的抗生素。随着SAP病程的进展，要防范和识别导管相关性感染、呼吸机相关性肺炎和中央静脉导管相关性血流感染，一旦出现感染，应根据血液培养结果和其他病原学证据选择用药。

在SAP早期阶段，院内感染的防治尤为重要，与患者在晚期阶段后是否会出现腹腔感染和整体预后相关。院内感染的预防可以遵循现有的集束化防治方案。SAP早期患者的病情变化快，监测和治疗强度大，在诊治过程中可用每日目标清单来规范诊疗方案，如浙江大学医学院附属邵逸夫医院SAP诊治中心每日目标查房清单(表1)，以气道管理(airway management)，撤机和呼吸机管理(wean)，镇痛基础上的镇静、谵妄(analgesia, agitation/sedation, delirium)评估和预防，拔除导管与解除约束带(remove catheters and restraints)，康复运动(move)，床头抬高与洗手(head of bed elevation and hands washing)，预防应激性溃疡(stress ulcer prevention)，胃肠道管理(gastrointestinal management)，抗感染(anti-infection)，营养(nutrition)，深静脉血栓(deep vein thrombosis)的预防，辅助检查(如血清K^＋检测)，进出量(intake and output)管理，手术切口/皮肤/引流(surgical site/skin/drainage)，以及特殊建议(special advice)组成"a warm hug and kiss"，规范查房流程，避免遗漏，做到防治兼顾。

二、SAP晚期阶段合并感染

SAP晚期阶段特点是持续出现全身症状或有局部并发症。随着SAP病程的进展，特别是发病2周后，胰腺和胰周感染的发生率逐渐增高。出现感染迹象时，判断是否感染和确定感染部位尤为重要。

继发感染疑诊标准：

①原有症状加重或出现畏寒、发热等临床表现；

②白细胞计数升高(>15.00×10⁹/L)和(或)降钙素原升高和(或)影像学检查支持相应部位感染诊断。

继发感染诊断标准：在疑诊SAP继发感染的基础上，相应部位标本细菌学培养呈阳性^[7]。

合适的抗生素应用和恰当的感染灶处理是控制感染最重要的2个环节。在处理感染前，首先要区分是否为重症感染，即是否存在脓毒症和感染性休克。

若为重症感染，应按脓毒症治疗指南进行治疗：

①尽早(1 h内)使用抗生素覆盖可能的致病菌；

②应用抗生素前送血液培养，尽可能同时采集感染部位的合格标本进行送检；

③一旦获得微生物学证据，尽快转为目标治疗，缩短抗生素广覆盖的时间。

抗感染的诊治流程参考图1。

除上述疑诊感染标准的指标外，可结合以下特征判断胰腺和胰周感染。局部症状和体征，如腹痛、腹胀和恶心呕吐，腹围增大，腹内压升高，以及急性胃肠功能不全分级加重等；部分患者CT检查可见典型的气泡征；排除其他部位感染。SAP的腹腔感染都是院内感染，应根据感染发生时所在病房的流行病学调查结果，经验性地使用抗生素。各个国家和地区的流行病学调查结果不一，各类指南在抗生素的推荐上有较大差异，特别是院内获得性腹腔感染。按照国外相关指南来选择抗生素是我国临床上的误区，会形成治疗上的偏差。能否成功治疗由SAP导致的腹腔感染，关键取决于感染灶的处理和抗生素的使用两方面。感染灶的处理往往需要多学科的配合，根据所在单位的特点选择合适的方案，原则是彻底引流和清除感染灶。感染灶处理得当是决定抗生素使用时间和强度的主要影响因素。经验性使用抗生素前，要采集合格的标本以获取微生物学证据，及时向目标治疗切换；要重视血液培养标本，积极送检腹腔穿刺液和术中感染灶的合格标本；要同时进行需氧和厌氧菌培养。细针穿刺腹腔积液培养结果存在较多假阴性，因此不能将其作为胰腺坏死感染诊断的必备条件，但其有助于明确致病菌。鉴于感染灶穿刺或术中获取的标本培养结果等待时间较长，建议将相应标本同时送涂片和培养，涂片结果有利于经验性抗生素的合理选择。

胰腺坏死感染多为混合感染，最常见的微生物是革兰阴性菌和厌氧菌，其次是革兰阳性菌和真菌，应根据所在单位的流行病学调查结果，选择脂溶性强且可有效通过血胰屏障的抗生素，如碳青霉烯类、喹诺酮类药物，第3代头孢菌素，以及甲硝唑等。初始的经验性覆盖治疗应结合当地流行病学调查结果选择合适的抗生素，一般需常规覆盖革兰阴性菌和厌氧菌，对于合并脓毒症的患者需覆盖肠球菌，不常规覆盖假丝酵母菌^[5,8]。

具体药物选择如下。

①革兰阴性菌：

我国喹诺酮类耐药较普遍，产ESBL的阴性菌比例高，所以经验性覆盖治疗时可选含ESBL抑制剂的药物(如头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦等)和碳青霉烯类药物。目前很多地区特别是沿海地区，耐碳青霉烯类的革兰阴性菌，特别是耐碳青霉烯类的肺炎克雷伯菌比例高。对于耐碳青霉烯类革兰阴性菌流行的地区和病房的患者，可选择替加环素单用或联用方案，但需要注意替加环素对绿脓杆菌天然耐药。

②革兰阳性菌：

主要为葡萄球菌属、链球菌属和肠球菌属。对于合并脓毒症的患者需覆盖肠球菌，而不常规覆盖耐甲氧西林金黄色葡萄球菌。部分肠球菌(特别是屎肠球菌)对万古霉素耐药，但对利奈唑胺、达托霉素和替加环素普遍敏感。对于耐甲氧西林金黄色葡萄球菌，可选择糖肽类药物(如万古霉素和替考拉宁)、利奈唑胺、达托霉素和替加环素。在使用糖肽类药物时，应监测患者血压和肾功能，对于肾功能不能耐受的患者可使用利奈唑胺。达托霉素和替加环素不作为抗革兰阳性菌的首选药物。

③真菌：

胰腺坏死真菌感染以假丝酵母菌为主。重症胰腺炎是假丝酵母菌感染的高危因素，尤其需关注晚期阶段的重症胰腺炎患者的假丝酵母菌感染问题。鉴于流行病学调查结果显示非白假丝酵母菌的比例高，2016年美国感染性疾病学会真菌指南将腹腔感染单独列出，并指出腹腔感染抗真菌药物的选择同血流感染，首选棘白菌素类药物(如卡泊芬净、阿尼芬净和米卡芬净)，其次是三唑类药物(如氟康唑、伏立康唑和伊曲康唑)。我国重症腹腔感染的假丝酵母菌以白假丝酵母菌为主，在流行病学调查显示以白假丝酵母菌感染为主的单位可考虑首选氟康唑。两性霉素B因其较严重的不良反应不作为腹腔感染的一线用药。

对于SAP晚期阶段合并感染的患者，在血液培养、脓液或坏死物标本明确致病菌后，应根据药物敏感试验结果和患者器官功能情况选择相对窄谱的抗生素。对于耐碳青霉烯类革兰阴性菌，按照专家共识选用以替加环素、多黏菌素或头孢他啶/阿维巴坦为基础的联用方案，在应用相关方案时，需同时进行联合药物敏感试验，根据试验结果来选择更为合理的联用方案，避免错误联用。

抗生素的疗程一般为7～10 d，但胰腺坏死感染抗生素的疗程取决于感染灶的处理和患者的免疫功能，若感染灶处理不彻底或不及时，以及患者营养状况和免疫功能差，均会造成抗生素疗程延长。

综上所述，SAP的抗感染问题错综复杂，临床医师只有尽可能多地获取信息，才能判断感染灶和可能的致病菌，结合患者的脏器功能和当地流行病学调查结果，选择合适的抗生素，一旦获得微生物学证据需及时转换目标治疗，在整个治疗过程中应加强防控院内感染。能否成功救治胰腺坏死感染患者，取决于抗生素的应用，多学科团队处理感染灶的方法和时机，同时需要兼顾患者脏器功能的维护、营养支持和免疫功能的调节。

引用: 郭丰. 重症急性胰腺炎合并感染的诊断和抗生素使用 [J] . 中华消化杂志,2020,40 (07): 444-447.

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