急性胰腺炎病理生理的重要补充：胃促生长素的保护及治疗作用
急性胰腺炎病理生理的重要补充：胃促生长素的保护及治疗作用
急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）是消化系统的常见疾病，且随着经济发展和生活水平的提高，发病率呈现上升趋势，诊治费用昂贵，在美国达每年26亿美元。AP是由胰腺组织自身消化导致胰腺局部及全身的炎症反应，其全身炎症反应的主要病理生理机制包括免疫细胞释放过多的炎症因子，引起血管通透性增加并导致有效循环血容量不足。循环血容量不足及炎症介质可共同诱发胰腺微循环障碍和肠黏膜缺血缺氧，后者可进而导致肠黏膜屏障受损、胃肠动力障碍、小肠细菌过度生长及移位，均可进一步导致AP病情恶化。这在重症急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）的病理生理机制中尤为重要，可并发多器官功能衰竭，治疗费用昂贵，且病死率较高。
胃促生长素（ghrelin）1999年由日本科学家在小鼠和人体的胃内分泌细胞及下丘脑弓状核中发现，是生长激素促分泌素受体（growth hormone secretagogue receptor，GHS-R）的内源性配体，参与食欲调节、胃肠动力、炎症反应等[1,2]。Ghrelin在AP病理生理中的作用也成为了近年来的研究热点，有研究者认为，ghrelin等神经胃肠激素作用的研究进展更新了对AP病理生理机制的认识[3]，且有望成为新的治疗方法。现就ghrelin在AP炎症反应、胃肠动力、胰腺血流改变、细胞再生等方面的保护及治疗作用做一综述。
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一、Ghrelin概述
人类ghrelin基因位于3号染色体短臂（3p25-26），ghrelin mRNA翻译成含117个氨基酸的前体，经过剪切成为含有28个氨基酸的ghrelin，有2种存在形式，以在第3位上丝氨酸残基是否连接辛酰化的基团为区别，分为酰基化的和非酰基化的ghrelin。酰基化的ghrelin被认为是其有生物活性的形式，能够通过血脑屏障，且能够与GHS-R结合并发挥作用[4]；而非酰基化的ghrelin最初被认为无生物活性，但是近年来的研究发现其可能通过非G蛋白偶联受体，发挥酰基化的ghrelin类似或拮抗的作用[5,6]。
近年来的研究表明，在许多炎症性疾病中，如败血症[7]、炎症性肠病[8]、类风湿关节炎[9]中，ghrelin具有抗炎作用；同时，胃肠激素ghrelin可促进胃肠动力。许多可导致胃肠动力障碍的疾病，例如胃炎[10]、幽门螺杆菌感染[11]等，均存在ghrelin水平的下降。给予ghrelin或其配体GHS-R的激动剂，可改善消化不良症状和胃排空[12]。
二、AP病程中ghrelin的水平及保护作用
AP病程早期，ghrelin水平的变化存在争议。Wang等[13]的研究提示，不同病因（酒精性、胆源性、高脂血症性）的AP患者病程早期的血浆ghrelin水平均显著低于健康对照组，且与AP的严重程度相关，即SAP的血清ghrelin水平较中度重症及轻症AP更低，起病第1天ghrelin低于87.83 pg/ml是SAP的独立危险因素。Panek等[14]对胆源性AP患者早期血清ghrelin水平的研究也得出了类似的结论。但是，Kerem等[15]及Daniel等[16]的研究结果却相反：Kerem等对雨蛙素诱导的大鼠AP模型研究发现，大鼠血清ghrelin在24 h开始升高，至48 h到达峰值，且急性水肿型AP大鼠的ghrelin水平高于急性坏死型AP；Daniel等的研究提示，酒精性AP患者早期的血浆ghrelin水平较健康对照显著升高，认为早期内源性ghrelin水平的增高是机体对AP炎症反应的应答，是一种机体的自我保护。上述相反的研究结果可能与AP的病因不同及血样采集的时间点不同等有关。
在诱发AP前或AP早期，给予外源性ghrelin可对胰腺组织起保护作用[15,17,18,19]。这可能与ghrelin的抗炎、改善胃肠动力及胰腺血流及促进胰腺细胞再生有关，有望成为AP新的治疗方法。
三、Ghrelin在AP炎症反应中的作用及机制
AP病程中，ghrelin对炎症反应具有抑制作用，可能与其调节免疫细胞的功能、细胞因子和炎性介质的水平有关。既往的研究表明，在AP，尤其是SAP的病理生理机制中，胰腺组织作为抗原或炎症刺激物激活巨噬细胞等免疫细胞，释放大量细胞因子，并进而触发炎症介质的瀑布样级联反应，使胰腺局限性炎症加重并可引发胰腺外脏器的损伤，从而诱发多器官功能损伤甚至衰竭。
1．Ghrelin与GH-IGF轴：
胃肠激素ghrelin是一种脑肠肽。酰基化的ghrelin能够通过血脑屏障，且能够与GHS-R结合，并刺激垂体前叶释放生长激素（growth hormone，GH）。GH的许多生理效应需通过刺激肝脏分泌的胰岛素样生长因子-1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）来实现，因此两者构成了GH-IGF轴，该轴除调控机体代谢外，在免疫调节、肿瘤发病机制中的作用已受到重视。
近年有研究证实，GH-IGF轴对免疫系统有调节作用，包括促进T、B细胞的增殖及分化，增强NK细胞的活性和单核巨噬细胞的吞噬功能等。Ghrelin对AP的保护作用也与GH-IGF轴的免疫调节作用有关。Dembiński等[19]的研究提示，垂体完整的缺血/再灌注损伤导致的AP大鼠，ghrelin腹腔注射可减轻AP的严重程度，与其部分缓解血清GH和IGF-1的下降有关，而在垂体切除的AP大鼠，ghrelin则无法发挥上述作用。Ceranowicz等[20]在雨蛙素诱导的AP大鼠中，同样发现垂体切除后，ghrelin无法降低血脂肪酶、淀粉酶及减轻胰腺组织的损伤，但注射IGF-1能够在去垂体大鼠中发挥类似ghrelin对AP的保护作用。
2．Ghrelin与感觉神经：
在AP的病理生理机制中，感觉神经也参与ghrelin保护作用的相关机制，可能介导GH-IGF轴对免疫系统的调节作用。Jaworek[21]和Bonior等[22]的研究均提示，在AP大鼠中，采用辣椒素阻断对其敏感的感觉神经活性，可以阻断ghrelin的保护作用。且Bonior等[22]的研究提示，雨蛙素诱导的AP大鼠中，在感觉神经正常发挥作用时，给予ghrelin可以通过抑制肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor α，TNFα）水平升高，起保护作用；但阻断辣椒素敏感的感觉神经后，ghrelin的保护作用消失。
3．Ghrelin与炎症信号通路：
免疫细胞激活导致的细胞因子过度释放，进而触发炎症介质的瀑布样级联反应，甚至诱发全身炎性反应综合征及多器官功能衰竭，这在AP的病理生理机制中已经得到公认。其中，TNFα和IL-1β等促炎因子在其中起核心作用，且可激活其后的NF-κB通路，进而高效诱导多种细胞因子、趋化因子、补体、黏附分子等基因的表达，进而加剧机体的炎症反应。在AP病程中，可以发现NF-κB通路的过度激活[17,23]，可进而导致前炎症介质或炎症介质、黏附分子、趋化因子等的过度或持续表达，导致持续或放大的炎症反应。Ghrelin可抑制AP早期的TNFα和IL-1β等促炎因子水平的升高[22,24]，进而抑制NF-κB的激活，阻断其后的炎症信号转导通路[17,23]。
AP的胰腺外多器官功能损伤或衰竭也与炎症细胞的聚集及炎症介质有关。Ghrelin可减轻AP病程中的肺损伤，减少中性粒细胞在肺部的聚集，抑制TNFα、IL-6的生成及肺部P物质的表达[15,25]。
四、Ghrelin在AP胃肠动力障碍中的作用
AP常合并胃肠动力障碍，尤其在SAP，与病情的严重程度和预后密切相关。AP胃肠动力障碍早期表现为胃排空减慢、十二指肠运动迟缓和麻痹性肠梗阻等。胃肠蠕动减弱或消失，使肠道内细菌和毒素排泄障碍，肠道内细菌过度生长繁殖，加重肠道屏障功能损害，引起细菌移位和毒素的吸收，后者又可加重胃肠道动力障碍，从而加重SAP。因此，早期胃肠功能恢复是AP治疗的关键环节。
目前的研究认为，胃肠激素水平异常、炎症介质释放和交感迷走神经功能活性的改变是AP病程中胃肠动力障碍的重要机制。Ghrelin改善AP胃肠动力障碍的机制尚不明确。郝国强等[26]的研究提示，AP大鼠给予ghrelin后，胃残留率少，胃电慢波频率及振幅强，且胃体上1/3起搏区（带有胃起搏细胞Cajal间质细胞的胃肌）的离体肌条收缩振幅升高，胃窦环行平滑肌条的收缩频率及振幅增高，提示ghrelin可通过调节胃电波振幅及频率来促进AP大鼠胃排空。
其他胃肠激素可能也参与了AP的胃肠动力障碍。既往研究报道，SAP病程中，血清胃动素（motilin，MLT）、胆囊收缩素（cholecystokinin，CCK）水平下降，血管活性肠肽（vasoactive intestinal peptide，VIP）水平升高[27]，上述胃肠激素水平的调节有助于AP胃肠动力的恢复及病情的缓解[28,29]，但上述胃肠激素与ghrelin在AP胃肠动力障碍中的关系尚不明确。
P物质是胃肠运动调节的重要兴奋性神经递质，通过对小肠和结肠的纵行、环形平滑肌的收缩效应，促进肠蠕动。Seerden等[30]在无胆盐乙硫氨酸诱导的SAP大鼠的研究中发现，胃肠道平滑肌对于P物质的收缩反应性下降，提示P物质参与SAP胃肠道动力障碍。Zhou和Xue[25]的研究提示，给予外源性的ghrelin显著下调了大鼠肺部P物质的表达，但ghrelin是否可以通过对P物质的调节改善AP的胃肠动力障碍仍有待研究。
五、Ghrelin在AP的胰腺微循环障碍中的作用
六、Ghrelin在AP胰腺细胞再生中的作用
七、问题及展望
在AP病程中，ghrelin的保护及治疗作用及相关机制的研究仍有待进一步深入，且仍存在一些有争议的问题。（1）采用的动物模型不同：AP的动物模型的造模方法不同，如常用的雨蛙素注射的AP模型多为水肿型胰腺炎，SAP较少；逆行胆管注射法可诱导SAP模型，但对操作要求较高；此外，还有十二指肠和胰管结扎法、喂饲法等；不同的造模方式，模仿了不同的AP诱因，可能在病理生理机制上并不完全一致，所以导致结果也可能存在争议。（2）外源性给予ghrelin的给药途径（静脉注射、腹腔注射、脑室内注射）、时间点、疗程、剂量不同，可能导致其疗效存在争议。（3）在AP的病理生理机制中，ghrelin通过许多促炎因子在炎症反应、动力、血流改善及细胞凋亡及再生中发挥作用，且依赖中枢神经系统的GH-IGF轴、辣椒素敏感的感觉神经发挥作用，但其信号通路仍有待进一步深入研究，上述信号通路是否存在共同点，可为AP寻找新的治疗靶点奠定基础。
综上所述，在AP病程中，ghrelin通过炎症反应的抑制、胃肠动力和胰腺血流的改善及促进胰腺细胞再生的作用，可能缓解病情，改善预后，减少胰腺外脏器并发症的发生率；外源性给予ghrelin有望成为AP新的治疗方法。
引用: 吴高珏, 宣佳磊, 龚镭. 急性胰腺炎病理生理的重要补充：胃促生长素的保护及治疗作用 [J] . 中华内科杂志,2019,58 (12): 929-932.
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