肥胖与心血管疾病的研究进展
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肥胖与心血管疾病的研究进展
1990年以来世界范围内心血管疾病死亡人数越来越多，2019年达到了1 860万人，而我国是心血管疾病死亡率最高的国家［1］。同时，肥胖的发病率亦呈上升趋势［2］。研究证实肥胖可独立于2型糖尿病、高脂血症等危险因素，与心血管疾病的发生发展及死亡密切相关［3］。据统计我国成年人中超重者比率达34.3%，肥胖者达16.4%［4］。据估计2018年我国约有45.3万心血管病死亡病例归因于超重和肥胖，包括17.8万例缺血性心脏病死亡、7.6万例缺血性卒中死亡、11.8万例出血性卒中死亡和8.2万例高血压心脏病死亡［5］。2019年美国心脏病学会（American College of Cardiology，ACC）/美国心脏协会（American Heart Association，AHA）心血管疾病一级预防指南和2021年欧洲心脏病学会（European Society of Cardiology，ESC）心血管疾病临床预防指南均建议超重、肥胖人群通过减轻体重降低心血管疾病风险［6, 7］。本文对肥胖与心血管病的流行病学、病理生理机制及临床研究进展作一综述。
一、肥胖与心血管疾病的流行病学
研究显示肥胖可增加包括心血管疾病在内的非传染性疾病的发生和死亡风险［2］。大量流行病学研究显示体重指数（body mass index，BMI）、腰臀比、腰围等反映肥胖的指标与心血管疾病风险存在相关性。新近的孟德尔随机化研究证实生物基因预测的BMI与心力衰竭、高血压、冠状动脉疾病、心房颤动（房颤）及肺栓塞等心血管疾病的预后密切相关［8］。另一项孟德尔随机化研究结果显示，反映中心性肥胖的指标经BMI调整的腰臀比每增加1个标准差，冠心病风险增加48%、缺血性卒中风险增加32%，BMI每增加1个标准差，冠心病风险增加36%［9］，提示不同肥胖表型对心血管疾病的影响不尽相同。此外，一项针对年轻女性［（28.3±5.1）岁］的前瞻性队列研究显示急性心肌梗死的风险随着BMI的增加而增加，以BMI为20.0~<22.5 kg/m2的女性为参照，BMI为22.5~<25.0 kg/m2的女性急性心肌梗死的风险是其的1.40倍，BMI≥35.0 kg/m2者则是其的4.71倍［10］。一项关于我国人群的前瞻性队列研究显示，35、45和55岁人群长期超重和肥胖与终生心血管疾病风险增加均有关［11］。随着肥胖的流行心血管疾病的全球负担将日益加重。
二、肥胖导致心血管疾病的病理生理机制
1.肥胖与冠状动脉疾病：肥胖导致冠状动脉疾病的机制与脂肪组织介导的外分泌和旁分泌有关，脂肪组织可通过外分泌及旁分泌产生一系列与动脉粥样硬化相关的脂肪因子，包括瘦素、抵抗素、白细胞介素（IL）-6和视黄醇结合蛋白4等，进而诱导全身炎症反应、胰岛素抵抗、内皮功能障碍和高凝状态，导致动脉粥样硬化［3，12, 13］。在肥胖人群中，瘦素一方面通过增加单核细胞和巨噬细胞分泌炎症分子和黏附分子的表达导致炎症反应，另一方面通过促进单核细胞和巨噬细胞在内皮细胞中的增殖，减弱一氧化氮依赖性血管舒张，进而导致内皮功能障碍和动脉粥样硬化［12］。研究显示冠心病患者血浆瘦素水平升高，且瘦素水平与受累冠状动脉支数呈正相关［14］。还有研究显示，在肥胖和冠脉粥样硬化的白化病大鼠中，抵抗素水平与脂质分布和炎症状态密切相关，提示抵抗素与心血管病炎症之间存在关联［15］。内脏脂肪引起的慢性炎症亦与血管粥样硬化有关。深入研究炎症因子有助于发现更多的心血管疾病的治疗靶点。
肥胖和胰岛素抵抗是代谢综合征的核心因素，二者相互作用，体重增加会加重胰岛素抵抗，从而增加心血管疾病风险［16］。脂肪细胞来源的外泌体诱导巨噬细胞的M1极化，通过Ptch/PI3K通路促进脂肪细胞的胰岛素抵抗［17］。胰岛素抵抗可通过脂质和脂蛋白的改变、激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）、促炎和氧化应激，促使血管内皮功能障碍导致动脉粥样硬化的发生发展。胰岛素抵抗会产生并修饰小而致密的低密度脂蛋白颗粒，其易被血管壁的巨噬细胞吸收并转化为泡沫细胞，导致形成脂纹和斑块。此外，胰岛素抵抗与交感神经系统和RAAS的活性增加有关，通过盐皮质激素受体增强信号传导进一步增强活性氧的产生，导致血管舒张功能受损［16］。心外膜脂肪组织（epicardial adipose tissue，EAT）是重要的内脏脂肪组织，其异常沉积可促进心血管疾病的发生进展。动脉粥样硬化斑块在EAT包裹的冠状动脉区域更为普遍，而在穿透心肌的节段不太常见，提示EAT通过内分泌和旁分泌作用促进动脉粥样硬化发展［18］。EAT体积和厚度已经成为冠状动脉疾病强有力的预测指标，但临界值尚未明确，未来临床实践中可引入EAT辅助风险分层，以预防冠状动脉粥样硬化事件。
2.肥胖与心力衰竭：肥胖导致心力衰竭的机制主要包括血流动力学变化（血容量及心输出量增加、外周血管阻力下降），心脏重塑（左心室、左心房重塑和右心室肥大），肥胖相关的代谢、炎症和神经激素变化，以及肥胖相关共病（高血压、糖尿病及睡眠呼吸暂停等），各种机制之间存在复杂的相互作用［12］。超重/肥胖人群表现出较高的盐敏感性、代谢需求和肾脏水钠潴留，导致血容量增加。此外，肥胖人群睡眠呼吸暂停和低氧血症程度加重，促进红细胞的生成，导致血容量进一步升高。随着血容量和每搏输出量的增加，心输出量通常会升高。肥胖是肺动脉高压的常见合并症，肥胖会引起左心室充盈压、肺静脉压和肺毛细血管楔压升高，导致肺动脉压、右心室舒张末压和右心房压升高，睡眠呼吸暂停和肥胖低通气等病理生理变化加剧这一过程。另外，过高的热量摄入可促使血管硬化的发生发展，通过内皮功能障碍、细胞外基质重塑、钙化和炎症等损害血管功能，进而造成收缩压、冠状动脉灌注压和心室壁应力升高［21］。长期的血流动力学变化导致心脏结构重塑和收缩舒张功能受损。另一种机制是过量体脂对心肌的直接影响，导致心脏的适应性重塑，称为肥胖性心肌病，表现为左心室重塑、左心房重塑和右心室肥大。尸检研究发现，无冠状动脉疾病、高血压、糖尿病和心脏瓣膜病的肥胖患者发生心脏猝死与肥胖性心肌病有关，病理上表现为双心室肥厚，不伴有肌细胞紊乱［22］，提示肥胖本身即可导致心脏结构异常甚至猝死。但肥胖性心肌病是具有遗传易感性还是单纯为获得性疾病仍有待进一步探讨。
代谢紊乱、RAAS激活与炎症协同作用促进心力衰竭的发生发展。肥胖状态下，脂肪细胞分泌的抗炎脂肪因子减少，促炎脂肪因子增加，导致全身低度炎症反应，加剧心肌损害。脂肪组织巨噬细胞分为M1（经典活化的巨噬细胞）和M2（交替活化的巨噬细胞）2种主要表型，M2产生抗炎脂肪因子，M1产生促炎细胞因子。肥胖个体脂肪组织中M1数量增加，通过促炎细胞因子促进心脏病理性肥大而导致心功能损害。巨噬细胞还可通过激活成纤维细胞、促进胶原沉积，增加心肌硬度，间接引起心肌舒张功能受损。此外，肥胖可导致心肌葡萄糖摄取和氧化减少，脂肪酸氧化增加，游离脂肪酸导致线粒体解耦联，使三磷酸腺苷生成减少、心脏效率降低以及收缩功能障碍。
此外，EAT还可直接对局部心脏结构和功能产生影响，包括左心室质量升高、右心室结构异常和舒张功能受损。关于机制，目前存在两种互补的假说。一是浸润性脂毒性假说，EAT不断穿透下层心肌，引起心脏超微结构和电生理特性改变，导致心肌功能受损。另一种是心包约束假说，EAT积聚在心包内可直接机械性压迫心肌，导致心肌扩张受限、心脏充盈压升高及舒张功能障碍［23］。
3.肥胖与房颤：大量流行病学研究证实肥胖是房颤的独立危险因素。肥胖程度与左心房容积和功能呈正相关，且心力衰竭和左心房最大容积增加是新发房颤的关键预测指标［24］。左心房扩张和功能障碍与传导速度下降、传导异质性和房颤诱导性增加有关。
EAT的内分泌、旁分泌功能与房颤的发生发展相关。健康状态下EAT可以缓冲脂肪酸毒性、提供机械保护、抑制炎症因子和氧化应激。而在肥胖个体中，由于EAT厚度增加，特别是在左心房后部和房室沟附近，产生对心脏有害的旁分泌作用。EAT可通过炎症与纤维化、自主神经功能障碍、游离脂肪酸（free fatty acids，FFA）释放导致房颤。脂肪酸是心房炎症、氧化应激和房颤的潜在诱因，房颤患者的空腹血清FFA水平较高［25］。心脏脂肪对房颤负担的影响比全身性肥胖更显著，但异位脂肪形成的机制及其对房颤的影响仍需进一步探讨。
三、肥胖与心血管疾病相关的临床研究进展
2018年美国内分泌学会肥胖管理科学声明中指出，肥胖与心血管疾病等多种疾病有关，减重可以剂量依赖性地减少心血管疾病的发生［26］。目前公认的有效的减重方式包括饮食、运动、改变生活方式、药物和手术等。美国食品药品监督管理局批准用于治疗肥胖的药物包括奥利司他、氯卡色林、利拉鲁肽等。减重手术的效果更为持久，术式不断丰富，近年来成为了研究热点［27］。
干预性研究证实接受减重手术可降低心力衰竭或缺血性心脏病肥胖患者以及糖尿病重度肥胖患者心血管不良事件的风险［28, 29, 30］。同样，减重手术可以降低肥胖患者新发房颤的风险［31］，还可延缓阵发性房颤进展为持续性房颤的进程，降低房颤消融术后复发风险［32, 33］。提示体重管理可改善肥胖相关心血管疾病的发生发展，但如何将手术、饮食、运动和药物等治疗方式相结合，制定最佳的个体化治疗策略，尚需进一步探讨。
肥胖增加心血管疾病风险，但值得注意的是，有研究表明在已确诊心血管疾病患者中存在“肥胖悖论”，即超重和轻度肥胖的患者预后通常优于低体重者［34］。BMI作为评价肥胖最常用的指标，通常用于评估肥胖与心血管疾病预后间的关联，然而，其并不能区分脂肪的分布、肌肉和骨骼的重量，具有相同BMI的个体身体成分可能不同。一些替代性的人体测量指标，如腰围、腰围身高比等，能更好地反映身体脂肪和总脂肪质量的分布情况，与心血管疾病患者死亡率的相关性更强，并可能推翻“肥胖悖论”。研究显示，在射血分数降低的心力衰竭患者中，与正常BMI者比较，BMI≥25.0 kg/m2的患者死亡风险较低，但采用腰围身高比作为判断标准则未见“肥胖悖论”。研究显示BMI和腰围身高比均与心力衰竭住院风险呈正相关，且腰围身高比更为显著［35］。关于糖尿病和腰围预测普通人群心血管疾病死亡率的研究发现，腰围大的人群死亡率高于腰围小的人群［36］。“肥胖悖论”的可能原因有：体重过轻的患者易合并衰弱或恶病质，此类患者的预后更差；肥胖患者心血管疾病确诊更早，可获得更好的医疗护理；体重指数大的个体肌肉质量较大、代谢储备较高。此外，还包括体脂分布、神经激素的差异以及一些未经测量的混杂因素等。“肥胖悖论”的合理性及其潜在机制，仍需进一步探讨。
总之，肥胖与心血管疾病密切相关，其间的病理生理机制复杂，目前尚未阐明。随着肥胖患病率的增加及年轻化，探讨肥胖相关心血管疾病的潜在机制越来越迫切。相关的研究结果可以更好地指导临床实践，从而改善肥胖相关心血管疾病患者的预后。
引用：田露, 薛浩. 肥胖与心血管疾病的研究进展[J]. 中华全科医师杂志, 2024, 23(3): 305-308.