急性肺栓塞的介入治疗
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急性肺栓塞的介入治疗
急性肺栓塞是临床上仅次于急性心肌梗死和卒中的致死性心血管疾病。近年来，急性肺栓塞日益引起人们的重视，诊断和治疗领域进展迅速，国内外相关学会发布了一系列诊断、治疗和预防指南或共识。依据这些指南和共识，对于高危肺栓塞患者和抗凝治疗过程中血流动力学恶化的中高危肺栓塞患者，静脉溶栓是首选再灌注治疗方案［1, 2, 3, 4, 5］。但在临床实际工作中，仍有相当多的高危肺栓塞患者未能接受溶栓治疗，主要原因在于顾虑潜在的出血风险，仅有不到一半的血流动力学不稳定患者接受了溶栓治疗［6, 7］。对于这些患者，可以考虑外科血栓清除术或者介入治疗。外科血栓清除术损伤大、风险高，国内能够开展的单位数量相对有限，因此，介入治疗引起越来越多的关注。本文针对急性肺栓塞的介入治疗现状进行综述，重点介绍现有的介入治疗方法以及适用人群，并展望未来的发展方向。
一、当前介入治疗方法及器械
介入治疗是建立在导管技术基础上的再灌注治疗措施之一，介入治疗的目的不在于完全去除肺血管床的血栓，而是通过介入技术快速解除血栓对肺动脉主干或主要分支的阻塞，促进右心室功能恢复，改善症状和生存率。介入治疗的优点在于可以减少或者不用溶栓药物。介入治疗方法包括经导管血栓碎解、局部溶栓、血栓抽吸和（或）机械取栓等，同一种器械可以兼具多种功能。
（一）血栓碎解
1.猪尾导管：
是应用最早的一种血管再通器材，通过旋转、推拉等方式机械性破坏肺动脉内血栓，使其碎解［8］。其优点在于器材易于获取且操作简便，即使目前介入技术和器材已有较多选择，其仍然在国内外被广泛应用。2021年欧洲经皮心血管介入协会/欧洲心脏病学会调查了欧洲157家介入中心急性肺栓塞介入治疗现状，其中96%的中心均开展了针对急性肺栓塞的全天候介入治疗，结果显示在器械使用方面，使用猪尾导管进行血栓碎解是最常用的介入治疗方式（49%），其次才是Angiojet（25%）、Indigo（23.81%）、EKOS（20.24%）等新型介入器械［9］。单纯采用血栓碎解方式可能会造成远端分支的阻塞。在碎解的同时给予局部小剂量溶栓药物，或者术后留置溶栓导管，或者同时配合血栓抽吸可以降低远端阻塞的风险［10］。笔者所在单位对高危和中危肺栓塞患者采用猪尾导管碎栓联合局部溶栓方法行介入治疗，术后患者肺动脉平均压、右心室舒张末期内径与左心室舒张末期内径比值（RV/LV）、血氧分压、血氧饱和度均有明显改善，未发生咯血、心包填塞和大出血并发症，证实该方法有效且安全［11］。
2.Amplatz血栓消融器（Amplatz thrombectomy device，ATD）：
也是一种机械性血栓碎解装置，使用6-Fr或8-Fr血栓消融导管，该装置利用脚踏板控制压缩气体驱动导管前端1 cm长保护舱内的双螺旋叶片，每分钟转速150 000转，保护舱有3个椭圆形侧孔和1个端孔，旋转叶片产生负压，血栓从端孔吸入，经过螺旋叶片碎解后从侧孔排出，再经端孔抽吸形成循环性血栓消融，消融后血栓颗粒直径<13 μm。其主要作用在于减少肺动脉主干及大分支动脉血栓负荷，但是缺乏方向性，较少运用于肺栓塞［12］。
（二）经导管局部溶栓
全身静脉溶栓所用溶栓药物剂量较大，出血的风险较高，而且药物分布于全身，肺动脉血栓局部药物浓度低。经导管局部溶栓可以减少溶栓药物的剂量，而且药物可以直接给到血栓附近甚至内部。根据所使用的溶栓导管，可以分为常规溶栓导管定向溶栓（catheter-directed thrombolysis，CDT）和超声辅助导管定向溶栓（ultrasound-assisted catheter-directed thrombolysis，UA-CDT）。
1.CDT：
除了使用猪尾导管将溶栓药物输送至肺动脉血栓局部外，还有一些专用的溶栓导管，比如Uni-Fuse、Cragg-McNamara、Pulse Spray等，这些导管有特殊的侧孔用于局部给药。大多数病例局部溶栓所需组织型纤溶酶原激活剂（tissue plasminogen activator，t-PA）总量在12~24 mg，通常不超过30 mg，输注速度1~2 mg/h，远低于全身溶栓所用剂量。一项比较全身溶栓和CDT的随机试验，纳入52例肺栓塞患者，显示CDT的成功率更高（96%比71%），死亡率更低（0比29.2%），大出血发生率更低（14.3%比20.8%）［13］。前瞻性多中心PERFECT研究中，有65例大面积或次大面积肺栓塞患者接受了CDT，平均t-PA剂量28 mg，结果86%大面积肺栓塞、97%次大面积肺栓塞患者获得临床成功，表现为血流动力学稳定、肺动脉压力降低、右心负荷减低和存活率增加，13%的患者发生轻微出血，没有颅内出血或大出血事件［14］。
Bashir导管是一种新型的局部溶栓导管，该装置的远端输液导管有48个激光打孔侧孔，输液导管在导丝引导下置入血栓内部，展开呈网篮状，从而在血栓内部形成通道，有利于自身血液进入促进内源性血栓溶解，同时网篮状多侧孔的输液导管也有利于外源性给予的溶栓药物在病变部位多点位释放。针对Bashir导管治疗肺栓塞的人类首次临床试验在2019年12月完成，达到了主要安全性和可行性终点，RV/LV降低37%，肺血栓负荷平均减少37.1%，在8 h内平均输注13.7 mg t-PA，无出血或其他不良事件［15］。随后进行的RESCUE临床试验结果于2022年美国经导管心血管治疗学术会议（Transcatheter Cardiovascular Therapeutics，TCT）医疗技术创新论坛公布，这项研究纳入了美国18个地区109例急性中危肺栓塞患者，方案优化为采用Bashir导管5 h内于每侧肺动脉输注7 mg t-PA，结果显示RV/LV下降0.56（33.3%），肺动脉阻塞减少35.9%，有1例（0.92%）患者发生了严重不良事件，表现为腹膜后出血（手术相关）和髂静脉血栓（器械相关）［16］。这一结果初步显示了Bashir导管使用低剂量t-PA时的有效性和安全性。
2.UA-CDT：
EkoSonic是目前最常用的UA-CDT导管，该导管为双腔导管，一个管腔用于输注溶栓药物，另一个管腔内置高频超声，所发射的超声能量可以机械性崩解血栓，同时促进溶栓药物对纤维蛋白发挥作用。EkoSonic得到了几项前瞻性临床研究的支持。ULTIMA研究对比了UA-CDT与单纯肝素抗凝的有效性和安全性，纳入59例RV/LV≥1.0的急性肺栓塞患者，治疗24 h后UA-CDT组RV/LV降低显著优于肝素组（0.30±0.20比0.03±0.16），两组均无严重出血事件［17］。SEATTLE Ⅱ是一项单臂多中心前瞻性观察研究，纳入150例急性大面积或次大面积近端肺栓塞，12~24 h内经导管局部给予24 mg t-PA，术后RV/LV降低0.42，肺动脉收缩压亦显著降低［18］。OPTALYSE PE研究探讨了溶栓剂量和输注速度的优化问题，该研究将101例中危肺栓塞患者随机分至不同剂量和不同输注时间组（8 mg/2 h，8 mg/4 h，12 mg/6 h，24 mg/6 h），结果显示所有组中均观察到RV/LV的改善和血栓负荷的减少，有4例发生严重出血事件，包括2例颅内出血［19］。
UA-CDT是否优于常规CDT，目前临床证据很少。PERFECT研究中除了65例肺栓塞患者接受常规CDT，还有36例患者接受UA-CDT，结果显示两组之间肺动脉压力变化等指标无显著差异［14］。新近发表的SUNSET sPE研究结果与此类似，该研究纳入81例肺栓塞患者，随机分至UA-CDT组或者常规CDT组，结果显示两组之间治疗前后血栓评分降低程度基本相同（P=0.76），RV/LV均有改善（基线：UA-CDT组1.54±0.30，常规CDT组1.69±0.44，P=0.08；术后：UA-CDT组0.37±0.34，常规CDT组0.59±0.42，P=0.01）［20］。
3.血栓抽吸/机械取栓：
经导管血栓清除理论上可以快速去除血栓，恢复肺动脉血流。血栓清除有2种方式，即血栓抽吸（通过负压吸引）和机械取栓。血栓抽吸可以使用导引导管或者其他专用导管。Greenfield是最早使用的血栓抽吸导管，操作复杂，而且入路需要外科医生协助，因此难以推广［21］。后续的Aspire血栓清除导管、Helix Clot Buster导管、Pronto XL导管大多用于外周血管或者透析血管。AngioVac的血栓抽吸效率高，系统自带的滤器可将抽吸出来的血栓和血液混合物过滤后回输体内，但是管径大（流入端22 F，流出端16~20 F），容易造成血管和心脏并发症，而且需要体外循环辅助。因此以上几种器械在肺栓塞临床应用中的证据很少［22］。
（1）Angiojet：
血液流变学碎解抽吸装置。运用了流体力学伯努利原理，盐水经导管高速泵入，形成负压区，从而将血栓吸入，并被高速水流击碎随之排至体外废液袋中，部分盐水呈水雾喷出并在远端吸入，形成循环水流，从而扩大抽吸范围和增强抽吸效率，还可以在血栓局部喷洒溶栓药物［23］。Angiojet使用方便，临床成功率高，但是需警惕严重并发症，包括心动过缓、血红蛋白尿、肾功能不全、咯血、出血甚至死亡。Kuo等［24］的荟萃分析结果显示68例接受Angiojet治疗的患者中28%发生了严重的并发症。美国食品药品监督管理局因此对于Angiojet治疗急性肺栓塞给予黑框警告。改进技术、缩短激活时间可能有助于减少并发症［25］。
（2）Indigo：
负压抽吸装置。EXTRACT-PE研究评估了Indigo的有效性和安全性，纳入119例急性肺栓塞患者［病程14 d以内，收缩压≥90 mmHg（1 mmH=0.133 kPa），RV/LV>0.9］，术后平均RV/LV降低0.43，心脏损伤、肺血管损伤、临床恶化、大出血以及器械相关死亡发生率分别为0、1.7%、1.7%、1.7%、0.8%，证实Indigo在中危肺栓塞患者中安全有效，所有患者中98.3%未使用任何溶栓药物［26］。
（3）FlowTriever：
负压抽吸联合机械取栓装置。FlowTriever系统包含24 F大腔导管以及镍钛伞盘，大腔导管用于抽吸血栓，镍钛伞盘可以置入血栓区域然后辅助回收血栓，抽吸的血液可以经FlowSaver装置过滤后回输体内。FLARE研究纳入106例中危急性肺栓塞患者，术后平均RV/LV降低0.38，1例（1.0%）患者发生大出血，1例（1.0%）患者在30 d随访时死于乳腺癌，所有患者中98%未使用任何溶栓药物［27］。随后进行的FLASH研究是针对FlowTriever的真实世界注册研究，预计纳入1 300例急性肺栓塞患者，2022年发布的中期结果显示纳入的250例患者中，6.8%为高危肺栓塞，93.2%为中危肺栓塞，有3例（1.2%）发生不良事件，均为出血事件，经处理后无后遗症，无器械相关损伤、临床恶化或者死亡，患者血流动力学快速改善，平均肺动脉压下降，随访期间症状减轻、心功能提升［28］。FLAME注册研究（NCT04795167，计划纳入急性高危肺栓塞患者250例）是对高危肺栓塞患者进行介入治疗的最大规模前瞻性研究，由于接受FlowTriever介入治疗患者的结果显著优于对照组，该研究提前停止，实际纳入114例高危肺栓塞患者，其中接受FlowTriever介入治疗53例，对照组（溶栓或者抗凝）61例。2023年10月发表的结果显示接受FlowTriever介入治疗组死亡率为1.9%，而对照组为29.5%，死亡率下降达90%［29］。目前正在进行中的PEERLESS随机对照研究（NCT05111613，计划纳入急性中危肺栓塞患者）将比较FlowTriever与其他CDT的有效性及安全性。
二、介入治疗适用人群
1.高危肺栓塞或血流动力学恶化的中高危肺栓塞，溶栓禁忌或失败：
由于缺乏高质量的临床试验证据，目前介入治疗不是急性高危肺栓塞的首选再灌注治疗方式。根据目前国内外指南/共识，介入治疗可用于存在溶栓禁忌或者失败的高危肺栓塞或血液动力学恶化的中高危肺栓塞患者［1, 2, 3, 4, 5］。
溶栓治疗的禁忌证分为绝对禁忌证和相对禁忌证。绝对禁忌证包括：结构性颅内疾病、出血性卒中病史、3个月内缺血性卒中、活动性出血、近期脑或脊髓手术、近期头部骨折性外伤或头部损伤、出血倾向（自发性出血）。相对禁忌证包括：收缩压>180 mmHg、舒张压>110 mmHg、近期非颅内出血、近期侵入性操作、近期手术、3个月以上缺血性卒中、口服抗凝治疗（如华法林）、创伤性心肺复苏、心包炎或心包积液、糖尿病视网膜病变、妊娠、年龄>75岁［1, 2］。目前尚没有关于溶栓治疗失败的统一定义，Meneveau等［30］的研究中将其定义为用药36 h内病情仍不稳定，同时经超声心动图检测仍伴有右心功能不全。
在接受单纯抗凝治疗的中高危肺栓塞人群中，尤其要关注存在恶化风险或抗凝失败的患者。原本血流动力学稳定的患者初始抗凝期间如果恶化并达到高危肺栓塞标准，是明确的抗凝失败，需要紧急补救性再灌注治疗。如何早期识别血流动力学恶化、在循环崩溃之前的恰当时机及时启动介入治疗更为重要。抗凝过程中心率增快、血压降低、呼吸频率增加、器官灌注不足（表现为尿量减少、乳酸增高等）通常预示血流动力学恶化，但是具体哪个指标恶化到何种程度可以作为启动再灌注的标准，目前尚不明确。NEWS2评分可供参考［31］，该评分包含6项生理参数：呼吸频率、氧饱和度、体温、收缩压、心率和意识状态，每项参数根据不同数值赋予不同分值，累加总分得到NEWS2评分，≥5分提示需紧急临床评估，≥7分提示需急诊处理。
（3）以恶化为表现的治疗失败：初始治疗［溶栓和（或）抗凝］后需要心肺复苏、机械通气、儿茶酚胺类药物或者体外膜肺氧合支持是明确的需要紧急处理的指征；血流动力学稳定的肺栓塞患者抗凝过程中，心率或者呼吸频率进行性加快、血压或氧饱和度进行性下降、器官低灌注持续加重（尿量减少、乳酸增高），持续15 min以上，即使没有达到血流动力学不稳定标准，也应该考虑尽早再灌注治疗。
2.血液动力学稳定的中高危肺栓塞：
中高危肺栓塞患者表现为超声心动图或CT肺动脉造影影像学上存在右心功能不全的征象，合并心肌损伤标志物升高，对于这些患者中的大多数，单纯抗凝已经足够，但仍有部分患者会发生恶化。对于这类患者，目前指南/共识不推荐溶栓等再灌注治疗，主要源于临床试验尤其是PEITHO研究结果［33］，虽然溶栓治疗可以改善患者血流动力学等指标，但是大出血的风险尤其颅内出血的风险显著增加。需要注意的是，PEITHO研究中单纯抗凝组有5%的患者在72 h内发生血流动力学失代偿甚至死亡［33］，而在中高危肺栓塞患者中血流动力学失代偿甚至死亡的比例达5%~10%［34］。鉴于介入治疗的优点在于可以减少或者不用溶栓药物，有可能会使这部分人群在不增加出血风险的同时获得更多临床益处。已经有越来越多的尝试和探索，前文所介绍的多种介入器械研究纳入的患者多为中高危肺栓塞患者，初步结果显示出介入治疗的有效性和安全性，但目前临床证据仍不充足。正在进行中的HI-PEITHO研究（NCT04790370）将纳入急性中高危肺栓塞患者，比较使用EkoSonic行UA-CDT与单纯抗凝在降低肺栓塞相关死亡、心肺失代偿和肺栓塞复发组成的复合终点事件方面是否有差异，同时评估出血事件［35］。若得到阳性结果，介入治疗有望成为中高危肺栓塞患者的优选治疗手段。目前尚无针对高危肺栓塞患者评价介入治疗与系统溶栓治疗差别的随机对照研究。
三、总结与展望
急性肺栓塞的治疗手段日趋广泛，包括抗凝治疗、系统溶栓以及近年逐渐兴起的高级别治疗手段，如经导管介入治疗、外科治疗和机械循环支持等。经导管介入治疗发展迅速，介入器械多样，为针对不同肺栓塞患者选择个体化介入治疗方式提供了有力支撑。经导管局部溶栓简便易行，所用溶栓药物剂量很低，适合有一定潜在出血风险的患者。但局部溶栓过程需要数小时，对于血流动力学不稳定的肺栓塞患者，或者出血风险非常高的患者，血栓抽吸或机械取栓可以更及时地解除肺动脉阻塞，而且可以不使用任何溶栓药物。随着介入器械的不断研发改进，更多好用实用专用的肺栓塞介入器械将陆续上市，介入治疗将更加便捷有效安全。
目前肺栓塞介入治疗的临床证据有限，多为观察性研究，随机对照或者队列研究较少，且样本量较小，观察指标多为RV/LV、肺动脉压力等替代终点，因此指南推荐级别不高。现有介入治疗器械中，也仅有EKOsonic和FlowTriever两种器械被美国食品药品监督管理局批准用于急性肺栓塞的介入治疗。尽管如此，现有的数据已经展示出介入治疗潜在的优势，荟萃分析显示接受介入治疗的高危、中危肺栓塞患者中，术后死亡率分别为12.9%、0.74%，颅内出血发生率0.35%，严重并发症发生率4.65%［36］。目前还有多项关于不同介入治疗器械、针对不同风险人群的随机对照研究正在进行或计划进行，比如上述提及的HI-PEITHO研究（NCT04790370），PRAGUE-26研究（NCT05493163，计划纳入558例急性中高危肺栓塞患者，比较常规CDT与单纯抗凝在全因死亡、肺栓塞复发、心肺失代偿终点事件方面的差异，预期2026年完成入组），BETULA研究（NCT03854266，亦采用常规溶栓导管Unifuse定向溶栓，计划纳入60例急性中高危肺栓塞患者，预期2023年完成入组），STORM-PE研究（NCT05684796，计划纳入100例急性中高危肺栓塞患者，使用器械为Indigo负压抽吸装置，预期2026年完成入组），PE-TRACT研究（NCT05591118，计划纳入500例急性中高危肺栓塞患者，预期2027年完成入组，该研究在干预组中结合了局部溶栓和血栓抽吸/机械取栓）。从器械来看这些临床试验主要应用经导管局部溶栓和血栓抽吸/机械取栓，风险人群主要集中于中高危肺栓塞患者，临床试验的结果有望为临床医生在中高危肺栓塞患者的诊疗策略中提供重要参考。今后随着介入器械的进步，以及越来越多高质量临床试验的开展，特别是对临床终点事件有效性的证实，介入治疗的推荐级别将会进一步提升，而且很可能在此基础上进一步拓展至高危肺栓塞患者。急性心肌梗死和卒中的治疗方式都经历了从溶栓向介入的转变，相信急性肺栓塞的介入治疗也有着巨大的发展潜力。
引用：李丽, 于世勇. 急性肺栓塞介入治疗现状及展望[J]. 中华心血管病杂志, 2024, 52(4): 439-444.