青年肺栓塞的病因诊断，值得关注！
青年肺栓塞的病因诊断，值得关注！
静脉血栓栓塞症（VTE）包括深静脉血栓形成（DVT）和肺血栓栓塞症（PTE）。20多年来我国对VTE的认识和重视程度逐年提高，诊断率明显增加，漏诊和误诊率显著下降。但是对于青年肺栓塞的诊断、鉴别诊断和寻找病因，仍有一定难度。肺栓塞的危险因素包含遗传性易感因素和获得性后天因素。遗传性易感因素常被称为易栓症（或先天性血栓倾向），易栓症（thrombophilia）是指存在抗凝蛋白、凝血因子、纤溶蛋白等遗传性或获得性缺陷，或者存在获得性危险因素而具有高血栓栓塞倾向。易栓症的血栓栓塞类型主要为静脉血栓栓塞症（VTE）［1］。当凝血因子、抗凝因子、纤溶系统等遗传性易感因素缺乏或存在获得性后天因素时，容易发生血栓栓塞的状态。
2009年Gohil等［2］发表了PTE易感基因临床荟萃分析，建立了以Ⅴ因子Leiden突变、凝血酶原G20210A基础的PTE特征性基因图谱，还包括蛋白C和蛋白S缺乏以及抗凝血酶Ⅲ（AT Ⅲ）缺乏等。近年来我国也有关于PTE易感基因方面的研究报告，大多为小样本或零散报告，较大样本量来自Lian等［3］2013年5月至2018年6月的436例肺栓塞观察性研究，但文章并未对易感基因进一步阐述。现有证据表明VTE易感基因在不同种族间有明显分布差异，例如在高加索人是Ⅴ因子Leiden突变和凝血酶原G20210A最为常见；而我国进行的遗传性易栓症人群调查，初步证实抗凝血酶、蛋白C和蛋白S缺乏人群检出率分别为2.26%、1.06%和1.20%，均高于西方人群，被认为是重要的风险因素［4］。
本期刊登了2篇关于青年肺栓塞患者易栓症方面的报告，2个病例均在除外后天获得性易栓因素后进行了基因检测。其中一篇为“抗凝血酶Ⅲ基因突变新位点致肺栓塞一例及基因分析”。作者发现1例33岁男性患者确诊为急性肺栓塞，AT Ⅲ活性50%以下，基因检测显示SERPINC1基因c.1148T>A（p.L383H）杂合错义突变，基因数据库和Mutation Taster确认此突变为新发致病突变，致病概率0.999 999 851 200 991。经文献检索确认SERPINC1基因该位点在世界范围内未见报道，补充和更新了遗传性AT Ⅲ缺乏症基因突变谱。另一篇“一个遗传性蛋白C缺陷症家系的表型及基因突变分析”，作者通过1例21岁男性肺栓塞合并下肢DVT患者及家族中3代7人采用全外显子测序分析患者 199 个血栓易感相关基因，并通过Sanger测序验证患者家族成员是否携带和患者相同位点的基因突变，发现患者及4位家族成员蛋白C基因第9号外显子均携带同一个杂合错义突变c.1019C>T（p.Thr340Met），却表现为不同程度的蛋白C缺陷；该蛋白C基因第9号外显子杂合错义突变c.1019C>T（p.Thr340Met）是导致其家族蛋白C缺陷症的主要原因。蛋白C基因同一位点突变的携带者可能表现为不同程度的蛋白C缺陷症。对于无诱因的静脉血栓栓塞年轻患者，即使没有相关的家族史，也可考虑行全外显子测序以明确病因。蛋白C、蛋白S以及AT Ⅲ缺乏症都是常染色体显性遗传，而Ⅴ因子Leiden突变、凝血酶原基因G20210A 突变、因子Ⅷ基因突变、同型半胱氨酸基因突变为凝血因子功能增加相关缺陷［5］。
此外，在易栓症中，狼疮抗凝物也受到广泛关注。文献报道，在诊断为DVT的儿童（<21岁）里，如果急性期（2周内）出现LA阳性，则发生血栓后综合征（PTS）的风险增高近17倍［6］。对于VTE患者，LA检测可用来诊断抗磷脂综合征（APS），APS是一种全身性自身免疫性疾病，表现为血栓形成或产科不良事件，并至少存在一种持续阳性的aPL（狼疮抗凝物、抗心磷脂抗体和抗β2糖蛋白I抗体）［7］。赵久良等［8］对“原发性抗磷脂综合征107例临床特点及血栓时间危险因素分析”中发现，APS平均年龄为（39.9±15.7）岁，其中发生VTE占67.3%。德国学者 Linnemann等［9］分析了1 500例首次注册登记的DVT和PTE患者，平均年龄43岁，发现年轻患者的VTE更可能与血栓形成、VTE家族史、口服避孕药和怀孕有关；其中<20岁的VTE患者50%有遗传性血栓形成因素，而>70岁的患者易栓症因素只有21.8%。
青年肺栓塞发病率低于中老年人群，但值得注意的是，因肺栓塞死亡是青年人死亡的重要原因，获得性因素中需要警惕免疫风湿病及肾病综合征等可导致青年VTE。二代基因测序技术能够辅助遗传性易栓症患者的诊断，进行精准治疗。但是应当注意，在进行血液及基因检测时，需排除药物、感染、肝病等因素，服用华法林患者应停用华法林2周后重复检测蛋白S、蛋白C和AT Ⅲ的活性，并进行基因检测。在除外了获得性因素外，对于无明显诱因的反复发作的年轻患者、家族史阳性的患者，在排除抗磷脂综合征等疾病后，可进行易栓症标志物筛查，在条件允许的情况下可以考虑基因缺陷检测，从而早期诊断、充分治疗以降低青年肺栓塞的病死率和改善远期预后。
引用: 刘双. 关注青年肺栓塞的病因诊断 [J] . 中华结核和呼吸杂志, 2021, 44(12) : 1032-1033.
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