俗话说得好，三四五月不减肥，六七八月徒伤悲。一转眼已经到了五月底，不少人进入了减肥的“冲刺阶段”！对于懒人来说，要想不运动又不挨饿就能减肥，好像只能从改变饮食模式入手了。于是，小编去检索了当下年轻人最爱用的“百科全书”（小某书），发现推荐最多的减肥饮食模式无外于「生酮饮食」。“真的会谢，六天瘦八斤多”“梦中情减肥法！两天瘦2.4斤”“从120-100不是梦，生酮咔咔掉秤”......好家伙，生酮饮食真有这么“神”？看得小编是真心动啊！
生酮饮食（Keto Diet）是一种高脂肪、低碳水化合物、适量蛋白质以及其他营养素以适宜比例构成为特点的饮食模式。“生酮”，即产生酮体，是指在限制碳水化合物的情况下，身体会开始大量地动员和分解脂肪，从而产生酮体来供能（而不是糖）。事实上，纯生酮饮食是非常严格的，要求脂肪供能比为70-80%，蛋白质供能比为10-20%，碳水化合物供能比为5-10%。当然，严格生酮饮食在短期内的减脂效果也不会让人失望——今年年初U.S.News公布的《快速减肥饮食模式榜单2023版》中，将生酮饮食排在了第一位，可见其“燃脂”效率之高。
甚至有人将生酮饮食减肥法称为“要么瘦，要么死”。虽然只是句开玩笑的话，但近期多项研究显示，生酮饮食的“高效燃脂”背后，却是以对人体的巨大损害为代价的！先前，美国心脏病学会年度科学会议和世界心脏病学大会上提交的一项新研究显示，遵循生酮饮食会导致低密度脂蛋白胆固醇（即人们熟知的“坏”胆固醇）水平升高，进而致使胸痛（心绞痛）、动脉栓塞、心脏病发作、中风等心血管事件的风险翻一番。无独有偶。近日，Science Advances上最新刊登的研究再次给了人们一剂“警示”——生酮饮食会诱导衰老细胞在心脏、肾脏等多个器官组织中积累，而这种效应是通过单磷酸腺苷激活的蛋白激酶（AMPK）和MDM2的失活，导致p53积累和p21产生，进一步诱导细胞衰老的发生。
doi: 10.1126/sciadv.ado1463. 首先，研究者搭建了两种不同的生酮饮食（KD）小鼠模型。这两种KD的脂肪的卡路里占比基本相同，即90-90.5%的热量来自于脂肪。而不同点在于脂质成分不同。一种不饱和脂肪占比更高，主要的脂肪来源为植物起酥油Crisco，不饱和脂肪酸占比为84%，饱和脂肪酸14%；而另一种饱和脂肪含量更高，基于可可脂，饱和约占60%，不饱和40%。在21天的饮食后，KD组的小鼠均处于酮症状态。对照组则正常摄入食物，即17%来自脂肪，25%来自蛋白质，58%来自碳水化合物。
为了探究生酮饮食对各个器官以及细胞衰老的影响，研究者检测了一种被广泛使用的生物标志物——衰老相关的β-半乳糖苷酶（SA-β-gal）。结果显示，无论是坚持7天还是21天KD饮食，与对照组相比，小鼠心脏、肾脏、肝脏和大脑等多个器官中的含量均显著增加。病理学分析得到的结果则更为清晰。15-20%的心脏细胞和10-15%的肾脏细胞的SA-β-gal染色均呈现阳性，甚至与急性心肌梗死、博莱霉素诱导的肺细胞损伤和电离辐射导致的细胞衰老很接近。不仅如此，细胞衰老相关的另外两个生物标志物，组蛋白H2A抗体（H2AY）和组蛋白H3第9位赖氨酸三甲基化（H3K9me3），均有所增加，再次证实了坚持生酮饮食会加剧细胞衰老。
更深层的分析显示，经过7天和21天的KD之后，心脏、肾脏、肝脏和大脑所有组织中的p53均显著增加。提及p53，大多数人的第一反应是“人体抑癌基因”。p53蛋白水平的升高，从一定程度上可以理解为“降低了癌症的发生风险”。熟悉生酮饮食的人应该了解，生酮饮食最早提出是为了治疗难治性癫痫；而随着科学的不断深入，科学家们还发现生酮饮食能作为“辅助手段”改善癌症疗效。但真实情况是，p53在多种细胞应激反应中发挥着核心作用，包括生长停滞、DNA修复、细胞凋亡和细胞衰老。可以“简单粗暴”地理解为：p53基因具有双重性，太多会致衰，太少会患癌。先前观察显示，p53蛋白通常会在衰老细胞中高度表达，因此p53水平升高还意味着衰老细胞的增多。先前研究表明，p16和p21两个基因也参与到细胞衰老中。于是，研究者还调查了21天的KD饮食后的这两种基因情况，发现p21显著上调，但p16几乎没有变化。
经过深入挖掘之后，整条影响路径浮现了出来——持续的KD饮食能通过双途径来激活p53，包括MDM2的裂解和AMPK；而p53又会进一步激活p21，最终导致多器官的细胞衰老。为了确认这一路径，研究者首先敲除了小鼠的p53基因，发现：在坚持KD饮食之后，小鼠体内的p21和SA-β-gal均未上调。同样，在使用了p21抑制剂之后，衰老相关的生物标志物也没有变化。癌基因MDM2编码一个核定位的E3泛素连接酶，编码蛋白能靶向肿瘤抑制蛋白，比如促进p53的核输出、裂解和降解，从而推动肿瘤的形成。研究者发现，与对照组相比，KD饮食喂养下小鼠体内裂解的MDM2明显增加，而MDM2的失活将有助于p53的稳定和增加。此外，AMPK也是p53的激活剂。研究者发现，KD饮食模式下心脏和肾脏中AMPKα苏氨酸-172的磷酸化明显高于对照组。但当给小鼠体内注射多索吗啡（一种AMPK活性抑制剂）后，能够阻止衰老的发生。也就是说，KD诱导的细胞衰老也需要AMPK的激活。总结来说，坚持较长时间的生酮饮食，会通过上述机制诱导细胞衰老的发生。
不过好消息是，这种细胞衰老具有时间依赖性和可逆性。因此，研究者提出了一种改善方案：间歇性生酮饮食（IKD）。具体来说，研究者对比了4天、7天和21天生酮饮食后小鼠体内的p53、p21和SA-β-gal蛋白水平。事实上，与7天和21天相比，仅4天的KD后三种蛋白的增加幅度很小；也就是说，坚持KD饮食的时间越长，这三种蛋白的水平也越高，即这种效应具有时间依赖性。那么，在生酮饮食停止后，衰老相关标志物的水平是否会恢复呢？KD导致的细胞衰老会被逆转吗？这也是研究者非常关注的问题，并基于此开展了研究。在7天KD饮食后给小鼠恢复了正常饮食，结果显示，p53、p21和SA-β-gal水平在一周后降低，如果继续坚持2-3周的正常饮食后，细胞衰老相关测量值会降至对照组水平。研究者总结道，在停止KD饮食模式后，衰老细胞会被清除。为了进一步评估IKD的健康益处，小鼠被要求进行了3个周期的4天生酮+7天正常饮食模式，并与全KD和全正常进行对比。结果显示，与持续的KD相比，IKD不会增加p53水平或细胞衰老情况，因此间歇性生酮饮食的副作用更小，且能对健康终点产生积极影响。事实上，之前已有研究强调过IKD的益处。在心力衰竭的小鼠模型中，隔日KD饮食能够改善心脏功能，而隔周的KD饮食甚至还能降低小鼠的中年死亡率、与年龄相关的记忆丧失以及其他健康问题。
综上所述，生酮饮食存在一定的“副作用”——长期持续的生酮饮食会通过AMPK和MDM2的失活来提高p53水平并进一步激活p21，导致正常器官和组织中的细胞衰老，尤其是心脏和肾脏等敏感器官。也就是说，生酮饮食的“神速”减肥是以衰老为代价的，所以开始之前一定要三思！减肥，不应该以牺牲健康为代价。不过，本研究也提出了个很好的解决方案——间歇性生酮饮食，周期性进行生酮饮食或许能够带来“意想不到”的好处呢。
参考资料：[1]Wei SJ, Schell JR, Chocron ES, Varmazyad M, Xu G, Chen WH, Martinez GM, Dong FF, Sreenivas P, Trevino R Jr, Jiang H, Du Y, Saliba A, Qian W, Lorenzana B, Nazarullah A, Chang J, Sharma K, Munkácsy E, Horikoshi N, Gius D. Ketogenic diet induces p53-dependent cellular senescence in multiple organs. Sci Adv. 2024 May 17;10(20):eado1463. doi: 10.1126/sciadv.ado1463. Epub 2024 May 17. PMID: 38758782; PMCID: PMC11100565.[2]https://www.acc.org/About-ACC/Press-Releases/2023/03/05/15/07/Keto-Like-Diet-May-Be-Linked-to-Higher-Risk版权说明：梅斯医学（MedSci）是国内领先的医学科研与学术服务平台，致力于医疗质量的改进，为临床实践提供智慧、精准的决策支持，让医生与患者受益。欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。