肿瘤免疫大牛再发文：首次公布133例接受CAR-T治疗后发生感染的系统研究，为临床提供指导意见丨医麦猛爆料

今天是2017年11月7日

农历九月十九

医麦客：为癌症患者提供更安全的CAR-T治疗

2017年11月7日/医麦客 eMedClub/--现如今，CAR-T在血液肿瘤乃至某些实体瘤上的成功和不俗表现大家都早已耳熟能详。缘于众多学者、医生、患者、投资人的持续关注和大量资本的加入运作，CAR-T细胞疗法已然迅速成为了生物医药领域的重点突破方向。

借助信息时代便捷的传播途径，关于CAR-T的技术帖、科普文也是层出不绝。但是，热潮的背后，我们也要清醒地意识到这一新兴抗癌神器在应用的时候仍然存在安全方面的考量。其中CAR-T疗法所导致的CRS和神经毒性已经被大家所熟知，研究人员也针对这些严重的毒副作用提供了临床指导意见。(Nature重磅：第一个最具权威的CAR-T细胞「毒性监测和治疗指南」发布丨医麦猛爆料)

10月14日，医麦客报道了：Fred Hutch癌症中心的的研究人员基于接受JCAR014治疗(以CD19为靶点的CAR-T细胞药物)的133例癌症患者的病例研究，提出了针对CAR-T细胞疗法所导致的严重副作用管理的新视角，并在两篇论文中公布了最全面的临床数据。(史上最大样本量的CAR-T治疗毒副作用临床研究出炉，极具参考价值丨医麦猛爆料)

但CAR-T的安全性问题并不仅仅局限于CRS和神经毒性方面，虽然免疫相关毒副反应是CAR-T细胞治疗肿瘤临床试验的难点，对其预防、控制及随访监测均存在较多问题有待解决。但感染同样是许多可能损害免疫系统的癌症疗法(包括化疗、骨髓移植和某些靶向药物)的常见且通常很危险的副作用。

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CAR-T的安全性问题并不

局限于CRS和神经毒性

众所周知，CAR-T细胞疗法的基本原理就是利用病人自身的免疫细胞来清除癌细胞。科学家们通过一种类似透析的过程提取出病人体内的一些T细胞，然后对其进行基因修饰，将编码这种CAR的基因导入，使T细胞就能够表达这种新的受体CAR，然后将经过基因修饰的T细胞在实验室进行扩增，随后回输到病人体内。

CAR-T细胞治疗过程(图片来源 labiotech.eu)

但有一点值得注意的是，在重新设计的细胞可以被回输之前，患者还必须进行化疗作为癌症辅助治疗。因此患者必须忍受化疗对抗癌症的同时破坏体内其他免疫细胞，而这是为他们即将获得的新一代CAR-T细胞提供空间。由于是恶性肿瘤以及先前针对细胞毒性的处理，所以大多数接受CD19 CAR-T细胞治疗的患者都具有较差的免疫功能。

据相关报道表示，在CAR -T细胞输注之前的化疗很可能跟临床试验中的患者脑水肿死亡或大脑肿胀有关系。也就是说，在实施CAR-T治疗的过程中，操作的各个方面以及患者先前接受过的其他治疗方案，都有可能严重影响患者的免疫系统，使其更容易受到感染。

对于CAR-T治疗所引发的细胞因子释放综合征(CRS)和神经毒性，可以使用皮质类固醇和/或tocilizumab(IL-6R单抗)进行管理。但是，无论是哪一种副作用管理方式，都会增加患者的感染风险。最后大多数患者中的CD19 CAR-T细胞会消耗正常的CD19+ B细胞，从而导致低丙球蛋白血症。尽管接受CD19 CAR-T细胞治疗的患者中有许多免疫功能的受损，但研究人员尚未对这种治疗的感染性并发症进行系统研究。

研究的主导者- Cameron Turtle(左)和Joshua Hill(右)(图片来源 Fred Hutch)

因此基于上述提到的133例患者，Fred Hutch癌症中心的的研究人员对接受CAR-T细胞治疗的患者发生感染性并发症的相关性因素进行了分析。综合数据发表在最近的《Blood》杂志上，报告了133例R/R B细胞恶性肿瘤患者在CD19 CAR-T(JCAR014)细胞治疗后90天内的感染流行病学，并确定了使患者感染风险更高的因素。

对此，Cameron Turtle博士表示：“了解CD19 CAR-T细胞治疗所导致的感染性并发症的影响是一个重要的研究目标，这将有助于我们设计更安全的CAR-T细胞治疗方案。

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确定使患者感染风险

更高的因素

临床试验(图片来源 clinicaltrials.gov)

这133例患者是Fred Hutch/University of Washington Cancer Consortium正在进行的一项CAR- T临床试验的入组患者(NCT01865617)。研究队列包括急性淋巴细胞白血病(ALL，n = 47)、慢性淋巴细胞白血病(CLL，n = 24)和非霍奇金淋巴瘤(NHL，n = 62)的患者。

133例R/R CD19+ B细胞恶性肿瘤患者在接受淋巴清除化疗和CD19 CAR-T细胞治疗之前，接受其他治疗方案的中位数为4(范围1-11)。50例(38％)患者接受过自体和/或同种异体造血干细胞移植(HCT)(图片来源 Blood)

针对接受CD19 CAR-T细胞治疗的133名患者中在0-28天和29-90天之间发生的感染事件，研究人员使用多种分析方法评估了治疗前和治疗后与感染相关的风险因素。

输注CAR-T细胞28天内，具体感染事件的发生率(图片来源 Blood)

CAR-T输注28天内，所有患者任何形式 (A)、细菌(B)、病毒性(C)和真菌(D)感染的累积发生率(图片来源 Blood)

数据表明：CAR-T细胞输注后的第一个月内，感染率最高。23%的患者在28天内出现了感染(n=30/133)，29-90天之间的感染密度较低，为0.67。CAR-T细胞输注后第一次发生感染的中位数为6天。其中5％的患者(n=6/133)发展成侵袭性真菌感染，4％(n=5/133)的患者发生危及生命或致命感染。而且这些包括细菌、病毒和真菌在内的感染与近期在类似癌症患者中进行的其他非T细胞治疗的试验结果相似。而且在这项临床试验中，两名患者的死亡或是因感染所导致或促进的。

CAR-T输注后的感染密度与严重程度(图片来源 Blood)

HR表示风险比(图片来源 Blood)

在调整后的基线特征模型中，研究人员发现：先前接受过超过四种的抗肿瘤治疗方案的ALL患者，在输注最高CAR-T细胞剂量(2x10^7 cells/kg)28天内具有更高的感染密度。而且在多变量分析中，细胞因子释放综合征(CRS)的严重程度是与CAR-T细胞输注后感染相关的的唯一因素。感染发生率与类似患者的化学免疫疗法临床试验的观察结果相当，而且为了减少严重CRS而改变CAR-T治疗方案会导致患者发生更少和更轻微的感染。

根据癌症类型、既往治疗次数以及CAR-T输注剂量的不同，患者第一次感染的累积发生率曲线(图片来源 Blood)

基于以上数据，研究人员确定了与感染相关的几个独立危险因素，包括癌症类型，既往治疗次数、CAR- T细胞剂量和CRS(细胞因子释放综合征)的严重程度。

在研究人员优化CAR-T输注剂量，同时采取降低CRS率和相关毒性的策略后，患者的感染率及其严重程度降低。对此，该研究的首席研究员Joshua Hill博士说：“缓解CAR T细胞疗法的副作用，如CRS，以及细化抗菌预防方法，可能会减少患者的感染性并发症。”

此外，他还补充道，目前尚不清楚CRS是否会直接增加随后感染的风险，或许还存在其他影响因素，比如CRS患者住院治疗所采取的管理措施。这项新的研究“设定了一个基准”，正如研究人员之前针对其他癌症治疗方案所做的那样，该领域开始在了解和减少CAR-T细胞治疗所导致的感染性并发症方面取得进展。

而且该研究团队通过量身定制的干预措施来控制感染性并发症，已经在癌症患者的长期预后方面取得了一些很好的进展。相信未来随着CAR-T治疗效应及毒副反应发生的机制逐渐被阐明，采用CAR-T细胞治疗肿瘤的前景将更加广阔。在此，我们也希望这项研究能够为更多临床工作者提供借鉴，祝愿更多的癌症患者能够获益于CAR-T细胞治疗。

参考出处：

doi: https://doi.org/10.1182/blood-2017-07-793760

http://www.fredhutch.org/en/news/center-news/2017/11/infections-cd19-car-immunotherapy.html

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