Adaptimmune公司开发的TCR-T细胞疗法针对NY-ESO高表达的实体瘤患者，缓解率高达50%丨医麦黑科技
今天是2017年11月13日
农历九月二十五
医麦客：细胞疗法新锐打造全新TCR-T
2017年11月13日/医麦客 eMedClub/--近年来，肿瘤免疫疗法作为生物医药产业的新宠儿，被认为是对抗癌症最有力的武器之一。从Gilead宣布对Kite Pharma的收购计划，在三次报价之后最终斥资119亿美元一跃成为细胞疗法的领军企业之一，到两款CAR-T细胞药物获批上市。波澜壮阔的细胞疗法时代已经到来，诸多制药巨头也在该领域展开了最新布局！
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视频来源 Adaptimmune
SPEAR T-cell
2017年9月，葛兰素史克(GSK)宣布与Adaptimmune Therapeutics启动合作，获得了NY-ESO SPEAR T细胞疗法的独家研发和推广权。其中Adaptimmune作为一家细胞疗法领域的新锐，专注于开发创新癌症免疫疗法产品。这家公司的独特SPEAR(Specific Peptide Enhanced Affinity Receptor)T细胞平台能通过对T细胞的改造，靶向和摧毁包括实体瘤在内的多种恶性肿瘤。
根据协议，葛兰素史克将进行NY-ESO SPEAR T细胞疗法的进一步开发，适应症包括滑膜肉瘤、非小细胞肺癌、卵巢癌、多发性骨髓瘤等多种癌症。而且值得一提的是，Adaptimmune开发的NY-ESO靶向T细胞疗法已经获得了FDA授予的孤儿药资格，适应症为软组织肉瘤(包括包括滑膜肉瘤、黏液样圆形脂肪肉瘤等)。
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NY-ESO-1 T细胞疗法
最新临床进展
近日，在2017结缔组织肿瘤学会(CTOS)年会上，作为NY-ESO-1 SPEAR T细胞疗法针对滑膜肉瘤的临床试验主要负责人，Memorial Sloan Kettering癌症中心的Sandra P.D'Angelo博士公开报告了一项最新临床结果(NCT01343043)。
Sandra P. D'Angelo(图片来源 MSKCC)
在此次I/II期临床试验中，NY-ESO-1 SPEAR T细胞疗法在滑膜肉瘤患者的治疗中表现为安全有效。而且在多个研究队列里的不同治疗方案表明，氟达拉滨的加入对于实现这些积极的结果可能是重要的。
治疗过程涉及白细胞分离术获取患者淋巴细胞、分离、活化、转导使其表达NY-ESO-1c259T，以及淋巴细胞浸润之前进行扩增等过程。这项临床研究包括46例患者，根据采取的淋巴细胞清除治疗方案(化疗)的不同，共分为4个队列。
治疗过程(图片来源 Adaptimmune)
队列1：患者NY-ESO-1高表达，接受氟达拉滨和环磷酰胺淋巴细胞清除治疗
队列2：患者NY-ESO-1低表达，接受氟达拉滨和环磷酰胺淋巴细胞清除治疗
队列3：患者NY-ESO-1高表达，仅接受环磷酰胺淋巴细胞清除治疗
队列4：患者NY-ESO-1高表达，接受氟达拉滨加较低剂量的环磷酰胺的淋巴细胞清除方案。
46名患者中的37名接受NY-ESO-1SPEAR T细胞输注。所有患者的中位年龄为33岁，大部分患者至少接受过两次化疗，转导细胞的中位数为2.7×10^9。
缓解率(图片来源 Adaptimmune)
临床结果(数据截止到2017年9月5日)：队列1中的患者，缓解率(包括已确认的完全缓解和部分缓解)为50％(n=6/12)，其中1名患者完全缓解，5名部分缓解，6名患者病情稳定。队列2中，缓解率为33%(n=3/10)。在没有使用氟达拉滨的队列3中仅观察到一例缓解事件，缓解率为20％(n=1/5)，队列4为36％(n=4/11)。
此外，队列1的中位缓解持续时间为30.9周，而队列2仅为8.4周。队列3为32周，队列4为14周。队列1患者的中位无进展生存期为15周，队列2为13周，队列3为12周，队列4为23周。
安全性方面，所有患者都经历了与治疗相关的不良事件。在超过10％的患者中发现的3级或更高的不良事件为白细胞减少症、淋巴细胞减少症、中性粒细胞减少症、贫血和血小板减少症。16例患者出现了细胞因子释放综合征(CRS)，包括经历了3级或更高级别的CRS的4例患者。最终，所有不良事件都通过维持疗法得到了解决。
研发管线-NY-ESO TCR(图片来源Adaptimmune)
基于以上试验结果，D'Angelo表示：“在对患者实施T细胞输注前，需要找到一个最适合的化疗方案。此次研究表明，氟达拉滨似乎是获得最佳疗效所必需的。”对此，Adaptimmune公司首席医学官Rafael Amdao博士曾表示，期待与FDA一起迅速推进NY-ESO靶向T细胞疗法的临床研究。目前，该研究团队正在努力了解患者对NY-ESO-1 SPEAR T细胞疗法的抵抗机制以及敏感性。以求达到更好的治疗效果。
软组织肉瘤作为最具侵袭性的癌症类型之一，通常发病于年轻人。对于转移性和复发性患者来说，可选的治疗药物非常有限。而美国癌症研究所的Steven Rosenberg教授六七年前就做过TCR-T技术针对晚期滑膜肉瘤和恶性黑色素瘤的临床研究，靶点就是NY-ESO-1。Steven Rosenberg可是肿瘤免疫治疗的鼻祖，绝对的大咖，也是小编膜拜的偶像。
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TCR-T联合PD-1抑制剂
另外，随着肿瘤免疫治疗的发展，行业内竞争愈发激烈，不同的制药公司除了通过扩大适应症之外，开展免疫疗法的联合治疗或者免疫疗法联合靶向治疗已经成为当下的趋势。
当地时间11月10日，Adaptimmune还在癌症免疫治疗协会(SITC)年会上展示了正在进行的NY-ESO SPEAR T细胞疗法联合/不联合PD-1抑制剂Keytruda(pembrolizumab)治疗多发性骨髓瘤的一项临床试验设计(NCT03168438)。而之前，NY-ESOSPEAR T细胞治疗已经在多发性骨髓瘤中进行了一项单一剂量I/II期临床试验，在经过自体干细胞移植后的100天内，有91%的患者发生缓解(20/22)。
NCT03168438(图片来源 clinicaltrials.gov)
此次是一项开放标签、随机的试验研究，旨在评估NY-ESO SPEAR T细胞疗法(联合/不联合Keytruda)治疗多发性骨髓瘤患者的安全性、耐受性以及抗肿瘤活性。
其中符合入组条件的患者将被随机分配到一个治疗组，NY-ESO SPEAR T细胞疗法(第1组)或NY-ESO-1 SPEAR T细胞疗法联合Keytruda(第2组)。计划招募患者20人，每组10名。患者必须≥18岁，HLA-A*201、HLAA*205 或 HLA-A*206 等位基因阳性，且在组织学上证实其为表达NY-ESO-1和/或LAGE-1a的原发难治性或复发/难治性多发性骨髓瘤患者。先前接受过IMiD和蛋白酶体抑制剂在内的治疗方案作为此次联合疗法的分割线，ECOG评分0到1分，以及足够的器官功能适合入组。
淋巴清除化疗方案：氟达拉滨(30mg/m^2/day)和环磷酰胺(600mg/m^2/day)3天，随后是粒细胞集落刺激因子。
对于第2组的患者，在T细胞输注开始3周后，将接受每3周一次的Keytruda，直到第108周。转导的SPEAR T细胞的目标剂量为1-8×10^9 ，有效性将根据国际骨髓瘤工作组(IMWG)统一应答标准进行评估。将确定总体缓解率、缓解时间、缓解持续时间，无进展生存期和总生存期。
研发管线(图片来源 Adaptimmune)
除了以上和GSK合作开发的NY-ESO SPEAR T细胞疗法之外，Adaptimmune还保有其它在研的SPEAR T细胞疗法，其中包括了以MAGE-A10/MAGE-A4为靶点的，针对多种实体瘤的TCR疗法，以及以AFP为靶点的针对肝癌的TCR疗法。
虽然TCR这一技术与最近癌症研究领域流行的CAR-T技术很是相似，但Adaptimmune公司显然希望有着自己的特点，从其研发管线来看，该公司开发的癌症免疫疗法不同于其他公司主要锁定细胞表面抗原的做法，主要针对的是细胞内抗原。
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寻找肿瘤专一性的靶点
众所周知，传统的抗体药物针对的靶点只具备肿瘤特异性，而不具备肿瘤专一性，因此不适用于以TCR/CAR-T为代表的细胞治疗。已有文章证明，细胞膜表面只需要一百个分子靶点，CAR-T就可以进攻并杀死这个细胞，在这种强烈的作用下，CAR-T对靶点的专一性要求是绝对而非相对的，它只能存在于靶细胞上，而不能存在于正常细胞。
这样的靶点可遇不可求，虽然存在这样的靶点，但大多数是在细胞内表达，抗体无法进入细胞来进行识别。因此，我们需要利用免疫学原理来将靶点呈现出来。而之前医麦客曾经报道的致力于开发针对实体瘤的新型T细胞疗法的优瑞科生物技术公司(Eureka Therapeutics)，其核心技术也是开发细胞内抗原。目前，该公司以胞内抗原AFP为靶点，开发的针对肝癌的CAR-T细胞药物ET1402已经启动了I期临床试验。(TCR Mimics的突破性时刻(Eureka!Moment)丨医麦黑科技)
关于NY-ESO SPEAR T细胞疗法
Adaptimmune的技术平台(图片来源 Adaptimmune)
NY-ESO-1是 一种在滑膜肉瘤和粘液性/圆形性脂肪肉瘤中非常常见的蛋白，大约70%左右的滑膜肉瘤患者和80-90%的粘液性/圆形性脂肪肉瘤都会有NY-ESO-1较高的表达。此外，NY-ESO-1在上皮卵巢癌和其他实体瘤上也是高表达，被认为是肿瘤免疫治疗的理想靶抗原。
NY-ESO SPEAR T细胞技术是Adaptimmune的一项专利技术，公司通过基因工程的手段改造TCR(T细胞受体)，使其对肿瘤细胞表面的微量抗原产生更加敏感的识别作用，从而使得T细胞能高效靶向肿瘤细胞，起到杀伤后者的作用。
参考出处：
http://www.cancernetwork.com/ctos-2017/t-cell-therapy-fludarabine-active-synovial-sarcoma
https://www.mskcc.org/cancer-care/clinical-trials/13-236
https://www.adaptimmune.com/
https://www.eurekatherapeutics.com/pipeline/
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