深度解读Juno最新CAR/TCR-T研发管线，JCAR017或可实现对门诊病人进行治疗丨医麦精品汇

今天是2018年1月12日

农历十一月二十六

医麦客：CAR-T巨头的炼成并非一朝一夕

2018年1月12日/医麦客 eMedClub/--2018年1月9日，第36届JP摩根健康产业大会(JPMorgan Healthcare Conference，JPM)在旧金山如期举办。作为业内最富盛名的年度盛典之一，JPM年会每年都从全球邀请大量公司高管、投资人、分析师与银行家参会，以分享生物技术公司与制药企业会介绍未来的发展动向。而这场年初进大会，就是当年行业的风向标。

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视频来源 msn.com

JPM年会期间，Juno首席执行官Hans Bishop介绍公司最新的癌症免疫治疗药物研发进展

作为CAR-T领域的代表企业，Juno首席执行官Hans Bishop在会议上发表了演讲，介绍了其公司CAR-T疗法的最新临床进展。

 Hans Bishop在JPM会议上发表演讲，完整PPT(下文)

JCAR017 (lisocabtagene maraleucel，Liso-cel)是该其公司的以CD19为靶点的CAR-T明星候选产品，其治疗复发或难治性NHL(非霍奇金淋巴瘤)已经在临床试验中显示出了较好的疗效和安全性(NCT02631044)。基于此，该公司表示，BLA申请预计将于2H18完成，以便尽可能早的在2018年获得批准上市。

强大和多样化的CAR-T/TCR-T研发管线

JCARH125是以BCMA为靶点的另一款CAR-T候选产品，针对多发性骨髓瘤(MM)患者。公司将会在2018第一季度公布初步临床数据(NCT03070327)。

此外，公司还有5个针对实体瘤的CAR-T候选产品已经进入了人体测试阶段。

JCAR017(Liso-cel) 治疗NHL，有效性彰显竞争力

JCAR017(Liso-cel)临床疗效

在2017年12月份的ASH年会上，Juno Therapeutics与Celgene公布了JCAR017(Liso-cel)的最新临床研究，结果显示，其在治疗复发性或难治性侵袭性B-NHL(B细胞非霍奇金淋巴瘤)上，获得了出色的完全缓解率(CR)。

在这项名为TRANSCEND的公开标签、多中心的I期临床试验中(NCT02631044)，几乎无有效治疗手段的NHL患者，在接受了高剂量JCAR017(1亿个细胞，Dose Level 2)的治疗后，19名患者在3个月后的总体缓解率(ORR)为74%，完全缓解率(CR)高达68%。而且在率先抵达半年随访期的14名患者中，完全缓解率CR仍达到了50%。安全性方面，高剂量组中没有患者出现严重细胞因子释放综合征，有2名患者(7%)经历了严重细胞毒性。

这里值得注意的是，在此次临床试验中，患者对JCAR017的耐受性数据显示出了在门诊进行CAR-T细胞治疗的可能(Outpatient CAR-T)。

另外，在包括高剂量组(1亿个细胞，Dose Level 2)和低剂量组(6000万个细胞，Dose Level 1)的综合分析里，20名在3个月后达到完全缓解的患者，有80%在6个月时依旧保持完全缓解。到数据截止时间点，6个月时达到完全缓解的患者，有92%依旧保持缓解。

总体而言，JCAR017的有效性和耐受性数据(尤其在高剂量组中)表明这一CAR-T产品的强大治疗潜力，支持了其潜在同类最佳(best-in-class)的特性。

JCAR017(Liso-cel)的多个临床研究计划

除了针对DLBCL患者，JCAR017针对中枢神经系统淋巴瘤、MCL等不同的NHL患者的临床试验也在进行中。此外，JCAR017治疗青少年急性淋巴细胞白血病(ALL)以及急性淋巴细胞白血病(CLL)的临床试验在处在I/II阶段，其中联合BTK抑制剂治疗CLL已经进入了II期临床。

通过门诊治疗，降低CAR-T细胞治疗费用

淋巴瘤中商业机会最大化的关键

从上图我们可以看出，多数DLBCL患者是在医学研究中心外接受治疗的。众所周知，在任何国家，生病住院治疗和不住院治疗的花费差别特别大。如果患者可以直接在门诊接受CAR-T细胞的回输，那必然会大大降低治疗的费用。

细胞疗法是一种复杂且存在潜在危险的治疗方法，在向患者输注CAR-T细胞后需要谨慎的监测。但即便如此，提高产品安全性以及医生日益增长的专业知识也提高了在门诊病人中使用CAR-T的可能性。

Juno Therapeutics认为，其公司的针对淋巴瘤患者的候选产品JCAR017 (Liso-cel)可以实现。在J.P. Morgan会议上，Bishop表示：“通过JCAR017 (Liso-cel)研究中的安全数据库，现在有将近一百名患者，您可以看到我们认为可以在门诊使用这种药物的耐受性概况。”

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这里值得提及的是，2017年9月，MD安德森癌症中心的临床医生，首次开发了一套作为系统治疗CAR-T毒性的框架指南。其中CARTOX-10被开发用于简化对用CART细胞治疗的患者中观察到的急性神经毒性事件的评估。Neelapu博士表示：“评分系统是临床工作人员以及接受门诊治疗的家庭成员很容易完成的。在医院，护士可以轻松快速地做这个事情，当采取常规的生命体征检测时，通过这个评分系统，我们可以很早就发现毒性。也就是说，在门诊接受CAR-T细胞治疗是可行的。

JCARH125治疗多发性骨髓瘤(单药或联合用药)

2016年8月，Juno公司宣布其已与纪念斯隆凯特林癌症中心(MSK)以及优瑞科公司(Eureka)达成了一项独家许可协议，协议涉及将一种新颖的靶向B细胞成熟抗原(BCMA)的全人结构域，以及另外两个未公开的针对多发性骨髓瘤目标的结合域，用于多发性骨髓瘤患者嵌合抗原受体(CAR)细胞治疗的潜在开发和商业化。这些结构域是优瑞科公司和MSK基于相互之间的合作协议开发而成。

目前，这款anti-BCMA CAR-T产品JCARH125单药治疗多发性骨髓瘤处在I期临床阶段。除此之外，Juno还在联合用药方面做了布局。

γ-分泌酶切割BCMA(左)，γ-分泌酶抑制剂(GSI)阻断表面切割并增加BCMA表达(右)(图片来源 Nature Communications)

B细胞成熟抗原(BCMA)在大多数多发性骨髓瘤(MM)细胞表面上表达，可以被anti-BCMA CAR转导的T细胞靶向。但BCMA的胞外部分会被γ-分泌酶(γ-secretase)切割，从而导致BCMA在肿瘤细胞表面上的较低表达，减少循环中存在的可溶性BCMA(sBCMA)。两者都可能使得BCMA低表达的MM细胞逃脱anti-BCMA CAR-T细胞的攻击，影响其有效性。

在临床前研究中，科学家得出结论：将GSI(γ分泌抑制剂)与BCMA特异性CAR-T细胞相结合可改善CAR-T细胞对肿瘤的识别，并在临床前骨髓瘤模型中显示出了治疗益处。

基于此，2017年12月，Juno宣布与礼来、OncoTracker以及Fred Hutchinson癌症中心签署了三项许可协议，将推进其在研anti-BCMA CAR-T候选药物JCARH125联合γ分泌酶抑制剂(GSIs)治疗多发性骨髓瘤的临床研究。

CAR-T细胞产品的生产制造

JCAR017(Liso-cel)，anti-CD19CAR-T：从提取患者细胞，到CAR-T细胞回输进患者体内，这一过程大约<21天

JCARH125，anti-BCMA CAR-T：从提取患者细胞，到CAR-T细胞回输进患者体内，这一过程大约14-18天

针对实体瘤的CAR/TCR-T细胞产品

目前，Juno针对实体瘤的CAR/TCR-T细胞产品已有5个正在开展临床试验。

▪ WT-1(TCR)：NSCLC / 间皮瘤 / AML

▪ L1CAM(CAR)：神经母细胞瘤

▪ ROR-1(CAR)：NSCLC / 乳腺癌

▪ MUC-16/ IL-12 “Armored CAR”：卵巢癌

▪ LewisY (CAR)：实体瘤

针对胶质母细胞瘤GBM的以IL13ra a2为靶点的CAR-T细胞产品计划在2018年开展临床试验。

此外，Juno和基因编辑公司editas共同开发的针对用HPV相关实体瘤的工程化T细胞受体候选药物，预计在2018年也将开始实施IND研究。

Juno-2018展望

JCAR017(Liso-cel)

▪ 获得JCAR017(Liso-cel)治疗r/r DLBCL患者的关键数据

▪ JCAR017(Liso-cel)治疗r/r DLBCL患者的FDA申请和潜在批准

▪ 获得JCAR017(Liso-cel)治疗r/r DLBCL的门诊患者数据

▪ 获得JCAR017(Liso-cel)治疗r/r CLL患者的I期临床数据

▪ 可能启动JCAR017(Liso-cel)治疗r/r CLL患者的关键试验

▪ 获得多个JCAR017(Liso-cel)联合试验的数据

JCARH125(BCMA)

▪ 获得JCARH125治疗r/r MM患者的I期临床数据

▪ 可能启动JCARH125治疗r/r MM患者的关键试验

实体瘤：

▪ 获得针对多种实体瘤的细胞治疗候选药物的多个I期临床数据

参考出处：

https://www.msn.com/en-us/money/videos/juno-therapeutics-focused-on-new-drugs-for-immunotherapy/vp-BBI6NuC

https://www.biopharmadive.com/news/jpm18-day-2-roche-on-gene-therapy-aimmune-nears-key-readout-and-outpatien/514406/

https://www.junotherapeutics.com/

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