宾大科学家发现肿瘤冷热与PD-1/L1治疗效果直接相关丨医麦猛爆料

今天是2018年7月2日

农历五月十九

医麦客：促进冷肿瘤对免疫疗法的敏感性

2018年7月2日/医麦客 eMedClub/--随着免疫疗法，尤其是“PD-1/L1检查点抑制剂”的流行，有一个概念，已经被多次提及——那就是所谓的“冷肿瘤”和“热肿瘤”。

肿瘤还分冷热，乍一听，有点类似于中医常说的“阴盛阳衰”。但实际上，这是基于肿瘤内免疫细胞的数量、类型和状态的一个新的分类。如果癌细胞周围识别癌细胞的免疫细胞多，那这个肿瘤就是“热肿瘤”，反之则是“冷肿瘤”。

热肿瘤(左)和冷肿瘤(图片来源 宾大)

而研究人员之所以关心癌细胞的冷热，是因为“免疫检查点抑制剂”对大量“热肿瘤”有非常好的效果，对“冷肿瘤”则基本无效。而这类疗法是通过影响不同类型的T细胞从而来启动抗癌免疫攻击，如果肿瘤内本来就没有什么T细胞，检查点抑制剂的治疗效果差似乎也说的过去。

但直到现在，癌症生物学家们却没有找到一个明确的证据说明其中缘由。近日，来自宾夕法尼亚大学Abramson癌症中心(ACC)的一个研究小组发现，肿瘤是否热或冷是由癌细胞本身嵌入的信息决定的。在本周发表在《Cell》旗下《Immunity》上的一项新研究中，该团队探讨了“肿瘤异质性”的作用，这项新发现可以帮助肿瘤学家根据患者独特的肿瘤组成，为其定制更准确地免疫治疗方案。

图文摘要版：一图读懂最新研究

胰腺癌(图片来源 immunity)

另外，宾大医学院和其他研究机构最近的研究表明，T细胞被肿瘤吸引的程度受特定于该肿瘤的基因调控。论文资深作者，宾大佩雷尔曼医学院，ACC胰腺癌研究中心主任Ben Stanger博士表示：“对于许多癌症患者来说，针对免疫细胞所产生的有希望的结果并不存在争议，但并不是每个人都会对这种治疗产生反应。每个肿瘤都是不同的，所以我们正在研究如何利用肿瘤细胞的潜在生物学成功治疗更多的癌症患者。”

Ben Stanger博士(图片来源 宾大)

据了解，肿瘤多样性的一部分包括免疫细胞的数量和类型，且这些免疫细胞会成为癌变物质的一部分。

为了生长，肿瘤需要躲避免疫系统的攻击，一般情况下，通过两种方式发生：

发展为具有有限数量的T细胞的冷肿瘤

或通过耗尽T细胞而成为热肿瘤，

有效地保护肿瘤细胞免于被病人的免疫系统发现。

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但胰腺肿瘤跨越T细胞浸润的范围，科学家对这种异质性的基础知之甚少(到2025年，预计胰腺癌将成为美国第二大癌症死亡原因)。在这项研究中，宾夕法尼亚大学的研究小组从胰腺腺癌小鼠模型中建立了一个胰腺肿瘤细胞系文库。当植入具有有效免疫系统的正常小鼠中时，这些细胞系长成了分为冷热两类的肿瘤，其中冷肿瘤是主要类型。此外，他们发现肿瘤是否热或冷可确定是否会对免疫治疗产生反应。

预先存在的肿瘤浸润CD8 + T细胞的个体密度对联合免疫治疗的持久反应(图片来源 immunity)

进一步的研究结果显示：

50%的热肿瘤小鼠在在接受检查点抑制剂药物治疗后出现了肿瘤消退，且这种效应通过加入抗-CD40激动剂，化疗或两者联合都会增强。

在携带热肿瘤并接受化疗和免疫疗法组合治疗的26只小鼠中(GAFCP)，20只小鼠存活超过至6个月，表现出了对该疗法的持久反应。

相比之下，冷肿瘤小鼠在接受相同的治疗方案后，没有一只经历了肿瘤的消退。

阻断肿瘤细胞衍生的CXCL1使冷肿瘤对免疫疗法敏感(图片来源 immunity)

为了了解这种现象的分子基础，研究小组搜寻了可能吸引骨髓细胞的冷肿瘤释放的因素。他们发现冷肿瘤细胞产生了一种称为CXCL1的蛋白，它可以通过信号传递使髓系细胞进入肿瘤，同时让T细胞远离肿瘤，最终导致对免疫治疗不敏感。相反，在冷肿瘤中敲除CXCL1，能够促进T细胞浸润和对其免疫疗法的敏感性。

最后，值得注意的是，该团队生成的细胞系模仿了一系列胰腺肿瘤特征，包括它们所含的免疫细胞类型。将来，这些肿瘤细胞系可能有助于进一步鉴定和优化具有各种肿瘤异质性状态的特定亚群患者的治疗方案。

参考出处：

https://www.pennmedicine.org/news/news-releases/2018/june/penn-study-reveals-secrets-of-hot-and-cold-pancreatic-cancer-tumors

https://www.upi.com/Health_News/2018/06/29/Study-could-make-pancreatic-cancer-treatments-more-personalized/8171530298429/

DOI: https://doi.org/10.1016/j.immuni.2018.06.006

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