蓝鸟「β-地贫基因疗法」获欧盟加速审评资格，有望明年率先在欧上市丨医麦猛爆料
今天是2018年7月31日
农历六月十九
医麦客：下一个获批基因疗法会是谁
2018年7月31日/医麦客 eMedClub/--最近，蓝鸟（bluebird bio）的基因疗法LentiGlobin获得了欧洲药品管理局（EMA）的加速审评资格，这也意味着该基因疗法可能会于2019年率先在欧洲上市。
该疗法用于对输血依赖性（TDT）和non-β0/β0基因型β-地中海贫血的青少年和成年患者的治疗，通过在体外操作将一种功能性的人β-珠蛋白基因插入患者自身的造血干细胞，然后将这些修饰后的细胞通过自体干细胞移植植入患者体内。
最近提出的一项临床研究显示, 经过治疗后，8例患者中有7例患者不再需要长期输血, 并且血红蛋白继续维持正常水平。
蓝鸟首席医疗官David Davidson（图片来源：pmlive）
蓝鸟首席医疗官David Davidson博士指出：“输血依赖性β-地中海贫血是一种严重的遗传疾病, 患者依赖于终生的长期输血以维持生存, 虽然输血可以挽救生命，但它也与严重的医疗并发症有关，例如铁超载引起的器官衰竭。LentiGlobin的加速审评有助于支持我们向TDT患者提供第一个基因疗法的目标。我们期待着与监管当局合作，共同探讨这种潜在的变革性治疗方案。”
EMA的加速审评可以将正常的210天的审评时限减少到150天，这样，如果蓝鸟在年底提交申请，预计在2019年就可以得到审评结果。另外，在美国，这个基因疗法已经获得了FDA的突破性疗法的资格。预计美国的提交申请的时间将紧随欧盟。
但是，与已经获得批准的基因疗法一样，预计蓝鸟的LentiGlobin价格不菲。分析师预测，LentiGlobin每次治疗的定价约为55万美元（47.2万欧元），这一水平与传统干细胞疗法的成本相当，即50万美元至100万美元。
该基因治疗药物最终可能会达到8亿美元的全球峰值收入，这将取决于其治疗β0/β0基因型地贫患者的效果，因为这些患者的地中海贫血症更为严重。
LentiGlobin
告别长期输血，β-地贫患者福音
根据今年4月披露于NEJM上的数据，在两项1-2期研究中（HGB-204和HGB-205），研究人员评估了这种基因治疗对输血依赖性β-地贫患者治疗的安全性和有效性，大部分患者在接受两年或两年以上治疗后无需输血。
该研究是基于β-珠蛋白（βA-T87Q）的慢病毒载体基因疗法替代β-地中海贫血患者的长期红细胞输血。
研究人员从22名患有输血依赖性β-地贫患者（12至35岁）中获得自体CD34+造血干细胞，在体外转染LentiGlobin BB305慢病毒载体，该载体编码T87Q氨基酸取代的成人血红蛋白（HbAT87Q）。在患者进行清髓性白消安调理后，将细胞重新注入体内。
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LentiGlobin治疗β地中海贫血（视频来源：NEJM）
结果发现：
- 中位随访26个月（范围为15至42个月）后，13例输血依赖性患者，除1例non-β0/β0基因型患者，其余均已停止定期输血。HbAT87Q的范围恢复到每分升3.4至10.0克，以及总血红蛋白的范围为每分升8.2至13.7克；
- 其余9例完全或几乎完全丧失正常成人血红蛋白生成的患者（β0/β0基因型或IVS1-110/IVS1-110基因型）中，每年输血量中位值降低了73%，其中3例患者已停止输血，无输血时间分别长达14，14和21个月；
- 治疗相关的不良事件是与自体干细胞移植相关的那些典型症状；
- 没有观察到与载体整合有关的克隆优势。
β-地中海贫血，可怕的遗传病
β-地中海贫血是我国南方各省最常见、危害最大的血液遗传病，人群发生率高达10%以上，以广东、广西为主。因基因突变程度不同，地中海贫血表现多样，一般分为轻型、中间型和重型。
据统计，中国的重症地贫患者约30万，而全球的患者以6万/年的速度增长。
β-地中海贫血分级（图片来源：SlideShare）
重型β型地中海贫血症（TDT）需要定期输血和排铁来维持生命。目前，同种异体造血干细胞移植(HSCT)是唯一可以治愈地中海贫血的方法，但供体可用性和移植相关风险限制了它的使用。
蓝鸟的LentiGlobin基因疗法，简单来讲是自体造血干细胞移植加基因治疗，它不受限于供体，也没有移植细胞被排异和移植物抗宿主病的风险，而且目前的数据表明该疗法有很大希望治愈大部分β-地贫患者。
关于蓝鸟（bluebird bio）
蓝鸟是一家致力于为严重遗传疾病和癌症开发潜在的基因和细胞疗法的临床阶段公司，凭借其基于慢病毒的基因疗法、T细胞免疫治疗专业知识和基因编辑能力，已经建立了一条具有广泛应用潜力的研发管线。
去年11月，蓝鸟宣布已经收购了北卡罗来纳州达勒姆市的一个125000平方的工厂，目的是为该公司的基因和细胞疗法生产慢病毒载体。此外，Bluebird还与三家病毒载体制造商达成了多年的合作协议：Brammer Bio，Novasep和默克集团旗下的MilliporeSigma。因此，一旦基因疗法获批上市，蓝鸟也有足够的慢病毒载体可供患者使用。
目前，蓝鸟的基因治疗临床项目还包括其他两个产品，即用于脑肾上腺脑白质营养不良治疗的基因治疗药物Lenti-D和用于多发性骨髓瘤的CAR-T疗法bb2121。该公司此前曾表示，这两个产品的申请也将在2019年底之前完成。
蓝鸟的研发管线（图片来源：bluebird bio）
结语
显然，此次获EMA加速审批的基因疗法LentiGlobin是β-地贫患者的一大喜讯，特别是对输血依赖性的β-地贫患者，有望摆脱长期输血以及相关并发症。
小编认为，临床后期阶段应该继续关注载体转染造血干细胞效率，提高慢病毒载体的安全性，以及完善自体造血干细胞移植的条件和程序，以促进该基因疗法上市后的广泛安全使用。
来源：
https://www.bluebirdbio.com/
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1705342
http://www.pmlive.com/pharma_news/bluebirds_first_gene_therapy_gets_european_fast_track_1246019
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