西雅图儿童医院开展「泡泡男孩」基因治疗临床试验，新型疗法曾获Mustang Bio押注丨医麦猛爆料
今天是2018年9月4日
农历七月二十五
医麦客：免疫缺陷儿获关注
2018年9月4日/医麦客 eMedClub/--每6万个胎儿出生时，就有1个婴儿没有完全正常功能的免疫系统，他们无法与最常见的感染作斗争。这种罕见且危及生命的遗传性疾病称为重症联合免疫缺陷病（SCID）。
目前，除了提供无菌环境以降低感染发生的机会外，标准疗法是接受配型相同的兄弟姐妹的骨髓移植。没有治疗，患有SCID的儿童将不会活过2岁。而有幸与兄弟姐妹配型成功的患儿只有约25％，可以接受移植且成功率很高。否则，从没有完全匹配的供体或父母移植是下一个最佳治疗选择，但在某些情况下仅提供对缺陷的部分矫正。
欧盟批准的首个离体基因疗法Strimvelis针对的是腺苷脱氨酶（ADA）缺乏性重症联合免疫缺陷病（ADA-SCID），这是一种罕见的常染色体遗传性疾病，在欧洲每年大约确诊15例ADA-SCID患儿。Strimvelis由英国制药巨头葛兰素史克（GSK）研发，其获批也正式开启了基因治疗罕见免疫缺陷疾病的新篇章。
最近，西雅图儿童医院开展了一项临床试验，旨在通过使用新型慢病毒基因疗法来修复导致X连锁重症联合免疫缺陷病（SCID-X1）的致病基因IL2RG，有潜力成为一种更安全、更少侵略性且同样有效的治愈途径。
SCID-X1是X染色体上的IL2RG基因突变而导致的遗传性疾病，是SCID中最常见的类型，约占40-50%。它影响全世界约50,000到100,000个新生儿，主要是男婴。患者表现出适应性免疫的严重缺陷，这是由于自然杀伤（NK）和T淋巴细胞的数量减少或缺乏，以及B淋巴细胞功能丧失所致。
著名的“泡泡男孩”David Vetter是SCID-X1患者，出生时就需要被放在无菌的保护罩内生活（图片来源：UPI）
西雅图儿童医院的Aleksandra Petrovic博士表示：“我们希望通过基因疗法能产生更强大的免疫系统，而不会出现与这些婴儿移植相关的并发症。只需给药一次，而且不依赖于第三方捐献者，因此不存在骨髓移植治疗中常见的副作用，如移植物抗宿主病。”
这是一项针对2岁以下儿童进行的I/II期多中心临床试验，并且是世界上第一个针对SCID-X1婴儿的慢病毒基因治疗试验。去年，圣犹达儿童研究医院（St. Jude Children's Research Hospital）和加州大学旧金山分校贝尼多夫儿童医院使用的相同方案治疗患者，早期结果很有希望。
在美国国立卫生研究院（NIH）的另一项I/II期临床试验中，该基因疗法也正在对2岁以上的患者进行评估。
圣犹达儿童研究医院开发的创新基因疗法
近20年来，研究人员一直在进行SCID-X1 离体基因治疗的临床试验，作为骨髓移植的替代方案。通过γ-逆转录病毒载体将突变的IL2RG基因的正常拷贝转导到造血干细胞中以促使大多数患者中NK和T细胞的重建，但没有产生功能性B细胞。
此外，在早期试验中，由于在致癌基因附近插入携带基因的逆转录病毒，治疗在25％的患者中引发了载体诱导的白血病。
正在西雅图儿童医院开展临床试验的基因疗法由圣犹达儿童研究医院Brian Sorrentino博士率领的研究团队开发，他们使用一种安全性提高的改良慢病毒（LV）载体，在体外将正常拷贝的IL2RG基因递送至从患者体内获得的造血干细胞，然后将其回输到患者体内。在接受基因治疗之前，患者会接受一轮低剂量的白消安进行清髓，帮助经基因改造的造血干细胞在骨髓中生长和繁衍。
治疗流程图（图片来源：St. Jude）
输液后，研究人员3到4周内密切监测婴儿体征，以确保它们没有感染并且能够恢复正常的血细胞计数。研究人员还将寻找使用新细胞重建免疫系统的任何迹象，相关载体标记的T细胞、B细胞或骨髓细胞的数量将作为治疗成功的早期指标。
早期结果
到目前为止，8名2岁以下的SCID-X1患儿已接受治疗，相关结果于今年5月份在美国基因与细胞治疗学会第21届年会上公布。结果表明，该疗法耐受性良好，8名接受治疗的患儿中有6名在治疗后3至4个月内显示出重建的免疫系统，其余2名患儿进展顺利。6名患儿中的2名停止使用静脉注射免疫球蛋白治疗。另外，3名在治疗前遭受病毒感染的患者经治疗后完全消除了这些感染。
Mustang Bio助力开发
8月中旬，生物技术公司Mustang Bio和圣犹达儿童研究医院共同宣布达成全球独家许可协议，双方将共同研发上述治疗X-SCID的first-in-class基因疗法。
对此，Mustang总裁兼首席执行官Manuel Litchman说：“我们很高兴地宣布将我们的研发管线扩展到SCID-X1患者的基因治疗，这对我们位于马萨诸塞州伍斯特市的细胞处理设施来说非常合适。通过正在进行的I/II期试验推进该计划，目标是为80％以上缺乏完全匹配骨髓移植供体的患儿提供新的长期治疗手段。”
Mustang Bio研发管线（图片来源：Mustang Bio）
免疫缺陷疾病现状
免疫缺陷分为原发性免疫缺陷和继发性免疫缺陷。原发性免疫缺陷（PID）是基因突变导致免疫器官、免疫活性细胞及免疫活性分子(免疫球蛋白、细胞因子、补体和细胞膜表面分子)发生缺陷，最终导致机体免疫功能异常的一组临床综合征。
PID多数由遗传因素引起，因此又称为遗传性免疫缺陷，上面提到的SCID-X1只是其中一种。PID典型临床表现为感染、自身免疫性疾病、自身炎症性疾病和肿瘤易感性增高，儿童期以感染为突出表现，常表现为反复、严重、持续性或条件致病菌感染。
患有PID的10个警告信号（图片来源：JMF）
在我国，20世纪60年代已有关于PID的零星病例报道，在进入21世纪后，疑似和确诊的病例成倍增长，广大医生乃至群众对PID的认知度显著提高。
据估计，至少有1500种PID，人群中的发病率约为500-2000分之一。这么说来，其实PID算不上是一种罕见病，但由于涉及病种繁多，既往研究PID的抗感染及预防治疗均基于单中心、单病种及经验性治疗，尚无大数据、多中心、高质量研究数据，国内亦未就此形成统一的共识或规范。因此，新闻上也有零星报道误诊、漏诊的情况。
目前，骨髓移植仍然是临床实施的根治PID疾病、重建免疫功能最重要的手段。现有的PID治疗策略还包括抗感染治疗、静脉滴注丙种球蛋白替代治疗、免疫调节剂治疗等。
炽手可热的基因疗法也逐渐成为PID治疗风向标，目前已经开展了针对SCID-X1、Wiskott-Aldrich综合征（WAS）和慢性肉芽肿病（CGD）等免疫缺陷患者的基因治疗临床试验。我国部分单位如重庆医科大学附属儿童医院已率先启动PID基因治疗的临床前研究，亦将利用最新的基因编辑等技术，开启PID基因治疗的临床研究。
结语
迄今为止，全球范围内已经有超过150名患有各种形式的PID患者进行了基于自体基因疗法的治疗。不管是创业生物技术公司，还是大型制药公司，对基因治疗的投注都在稳步增长，这足以反映它们对这些罕见疾病的基因疗法商业化的热情。
虽然将基因治疗作为所有患者的标准护理之前需要克服许多挑战，但自体基因治疗已经在患者的疗效和安全性方面提供令人印象深刻的回报。在可预见的未来，PID患者具有相当可观的治疗前景。
参考出处：
http://www.stjude.org
https://pulse.seattlechildrens.org/using-gene-therapy-to-build-an-immune-system-in-newborns-without-one/
http://www.bloodjournal.org/content/130/Suppl_1/523?sso-checked=true
https://www.prnewswire.com/news-releases/st-jude-gene-therapy-improves-immunity-in-babies-with-bubble-boy-disease-300569293.html
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01512888?term=Seattle+Children%E2%80%99s&cond=SCID-X1&rank=1
https://www.biospace.com/article/mustang-bio-and-st-jude-children-s-research-hospital-to-work-on-gene-therapy-together/
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