蓝鸟更新Lenti-D慢病毒基因疗法的两项2/3期研究结果，对比HSCT疗效、安全性更具优势丨医麦猛爆料
今天是2018年9月13日
农历八月初四
医麦客：蓝鸟又一强势基因疗法
2018年9月13日/医麦客 eMedClub/--近日，在希腊雅典举行的2018年先天代谢异常研究学会（SSIEM）上，基因治疗领导者bluebird bio（蓝鸟）公布了Lenti-D慢病毒基因疗法针对脑肾上腺脑白质营养不良（CALD）的2/3期临床试验结果。
此次提供的更新数据来自两项研究：Starbeam研究（ALD-102）和ALD-103研究，分别是针对17岁及以下没有兄弟姐妹配型捐献者的CALD患儿的Lenti-D基因治疗研究，以及对17岁及以下CALD患儿的同种异体造血干细胞移植（allo-HSCT）的观察性研究。
此前，FDA已授予Lenti-D治疗CALD的突破性疗法资格认定、孤儿药资格认定以及罕见儿科疾病资格认定，并且EMA也授予其孤儿药资格认定。
该公司表示，已经与美国食品和药品管理局（FDA）和欧洲药品管理局 （EMA）就临床开发计划达成了一致意见，为Lenti-D治疗CALD的未来营销应用做准备。
David Davidson博士（图片来源：bluebird bio）
bluebird bio的首席医疗官David Davidson博士说：“我们期待着与FDA 和EMA合作推进我们为患有这种严重疾病的患者提供基因疗法的目标。”
关于CALD
肾上腺脑白质营养不良（ALD）是一种罕见的X连锁代谢紊乱，由ABCD1基因突变引起，导致肾上腺脑白质营养不良蛋白（ALDP）的缺乏和随后超长链脂肪酸（VLCFA）的积累。VLCFA积聚发生在血浆和所有组织类型中，但主要影响肾上腺皮质、脑和脊髓的白质，导致一系列临床问题。
大约35-40％的ALD患者患有最严重的ALD形式，称为脑肾上腺脑白质营养不良（CALD），涉及髓鞘的进行性破坏，髓鞘是大脑中负责思考和控制肌肉的神经细胞的保护性鞘。
CALD的症状通常发生在儿童早期，如果不治疗则进展迅速，导致大多数患者的神经功能严重丧失和最终死亡。最初的症状可能包括学习成绩不佳和行为问题，这些快速发展为对患者生活产生深远负面影响的主要功能障碍（MFD）。
波士顿儿童医院首席科学官David Williams博士会见了参加了这项CALD基因治疗临床试验的患儿家庭（图片来源：波士顿儿童医院）
目前，CALD患者的唯一治疗选择是同种异体造血干细胞移植（allo-HSCT）。如果在CALD进展的早期进行allo-HSCT，则报道了有益效果。但allo-HSCT的潜在并发症可能是致命的，包括移植失败、移植物抗宿主病（GvHD）和机会性感染，特别是在接受非同胞匹配供体细胞移植的患者中。
更新结果
Starbeam研究中，29名患者接受了Lenti-D治疗，所有接受治疗的患者的中位随访时间为34个月（0.4-54个月）。
主要疗效终点是治疗后2年依然存活且无主要功能障碍（MFD）的患者比例。
MFD是六种常见于CALD的严重残疾，被认为对患者独立生活的能力影响最深远：丧失沟通能力、皮质性眼盲、需要胃管喂食、全身失禁、轮椅依赖以及完全失去自愿活动。
来自17名患者研究结果发表于去年10月的新英格兰医学杂志（NEJM）上，结果显示，在治疗后的2年内，接受Lenti-D治疗的17名患者中，15名患者（88％）存活且无MFD。1名患者退出研究，1名患者在治疗后迅速发展MFD后死亡。所有无MFD的患者（n = 15）在24个月后继续无MFD。初始组（n = 17）的中位随访时间为41.4个月（13.4-54.0个月）。
另外12名患者在Starbeam研究中接受了Lenti-D基因治疗，虽然这些患者尚未达到2年随访的主要终点，但截至2018年4月25日尚未报告MFD。这一额外队列患者的中位随访时间为4.2个月（0.4-11.7个月）。
主要安全性终点是治疗后2年内经历≥2级急性GvHD或慢性GvHD的患者比例。
截至2018年4月25日，Lenti-D治疗后未报告急性或慢性GvHD，未检测到移植失败、插入突变的肿瘤发生或复制感染的慢病毒。Lenti-D的安全性通常与白消安和环磷酰胺的清髓性调理一致。三种不良事件（AE）被认为可能与Lenti-D治疗有关，包括BK介导的病毒性膀胱炎（3级）、心动过速（1级）和呕吐（1级）。
allo-HSCT已成功用于治疗CALD，但可能与不良的免疫并发症有关。正在进行的观察性研究ALD-103旨在评估这种治疗方案对17岁或以下CALD患儿的安全性和疗效结果。
截至2018年4月25日，41名儿科患者参加了ALD-103研究并接受了allo-HSCT，其中31名患者接受来自无关供体的细胞，10名接受来自相关供体的细胞。
对于早期疾病患者，allo-HSCT治疗后无MFD的2年生存率估计值为78％，所有患者为71％。
第一年内有6例（14.6％）与移植相关的死亡，这些患者中没有一个有匹配的同胞供者，其中5名患者（12％）移植失败，这些患者中没有一个有匹配的同胞供体并且都接受了第二次移植。34％（n = 14）患者经历过≥2级急性GvHD或慢性GvHD。
ALD-103与ALD-102同时进行，两项研究的安全性结果将进行比较。此外，bluebird bio正在为ALD-102中接受Lenti-D基因治疗的受试者进行长期安全性和疗效随访研究（LTF-304）。
Lenti-D基因治疗
Lenti-D基因疗法采用bluebird bio专有的慢病毒载体，将ABCD1基因的功能性拷贝转导至患者自身（自体）造血干细胞（CD34+），随后患者经历清髓和移植。添加该基因可促使功能性ALDP酶的产生，这是一种对VLCFA分解至关重要的蛋白质，可抑制由于VLCFA积累导致CALD中的神经变性。
Lenti-D基因治疗（图片来源：bluebird bio）
Lenti-D基因治疗（视频来源：NEJM）
参与Starbeam研究的Paul Gissen教授说：“作为一名治疗CALD患儿的医生，我看到它对幼儿和家庭的破坏性影响。2/3期临床结果显示，Lenti-D利用儿童自身的细胞并且不需要匹配的供体，可能是CALD的潜在治疗方法。”
参考出处：
http://investor.bluebirdbio.com/news-releases/news-release-details/bluebird-bio-presents-updated-data-phase-23-starbeam-study
https://www.biopharmadive.com/news/with-12-more-patients-dosed-bluebird-reinforces-strong-profile-for-lenti-d/531635/