FDA解除临床控制，Sarepta杜氏肌营养不良基因疗法暂时领先，Solid和辉瑞齐头并进丨医麦猛爆料

今天是2018年9月25日

农历八月十六

医麦客：基因治疗在挫败中完善

2018年9月25日/医麦客 eMedClub/--9月24日，Sarepta Therapeutics宣布FDA解除了该公司杜氏肌营养不良症（Duchenne muscular dystrophy, DMD）基因治疗计划的临床控制。

今年7月，由于Sarepta临床试验制造批次中第三方提供的研究级质粒存在痕量DNA片段，FDA要求将临床试验中止。

作为回应，Sarepta与美国全国儿童医院（Nationwide Children's Hospital）合作，向FDA提交了一项行动计划，包括对质粒供应商的审核以及对未来所有生产批次使用符合GMP标准质粒的承诺。

Sarepta总裁兼首席执行官Doug Ingram表示：

感谢我的Sarepta同事和全国儿童医院的勤奋和迅速的工作，在编写和提交完整的答复以及FDA对解除临床控制的快速评估中，我们已经能够在创纪录的时间内毫不拖延地解决这一极其重要的临床问题。

现在，Sarepta把重点放在与FDA监管层的会面，希望就DMD计划的注册试验以及实现在2018年年底开始该试验进行指导并达成一致。

相关信息及临床数据

Sarepta拥有全国儿童医院微型抗肌萎缩蛋白（micro-dystrophin）基因治疗计划的独家选择权。AAVrh74. MHCK7.micro-Dystrophin将MHCK7启动子与AAVrh74腺相关病毒（AAV）载体结合，以提供设计用于维持血影蛋白样重复序列2和3的微型抗肌萎缩蛋白转基因。与AAV9载体相比，AAVrh74旨在增强肌肉中的表达。

今年6月，Sarepta公布了I/IIa期前3名患者的结果，所有检测方法都表现出肌肉中强大的微型抗肌萎缩蛋白表达，微型抗肌萎缩蛋白阳性纤维的平均基因表达为76.2％，纤维平均强度为74.5％。在治疗后活组织检查中，Western blot检测到平均微型抗肌萎缩蛋白水平为正常的38.2％，或按照量化方法调整了脂肪和纤维化组织正常组的53.7％。

另外，血清肌酸激酶（CK）水平显著降低，CK是一种与DMD引起的肌肉损伤强烈相关的酶生物标志物。在第60天，CK的平均降低超过87％。

试验中没有报告严重不良事件，其中约有12名患者入组。2名患者的γ-谷氨酰转移酶（GGT）水平升高，但均在一周内因使用免疫抑制药物类固醇而消退。

治疗后，3名患者肌肉中微型抗肌萎缩蛋白显著表达（图片来源：Sarepta）

Sarepta在DMD疾病领域拥有丰富的研发管线，除了目前推进较快的这一临床计划，该公司还与法国非营利组织Genethon合作，正在进行一项通过AAV2载体递送微型抗肌萎缩蛋白的临床前研究。2017年10月，Sarepta还与杜克大学签署了合作协议，将共同开发基于CRISPR/Cas9的DMD基因编辑疗法。

Sarepta基因治疗研发管线（图片来源：Sarepta）

DMD基因治疗

DMD是一种毁灭性的肌肉疾病，由X染色体上抗肌萎缩蛋白（dystrophin）基因突变引起，这种突变导致患者肌肉中缺少抗肌萎缩蛋白，特征是进行性肌肉退化和萎缩，导致心肌病和呼吸衰竭而过早死亡。据估计，平均每5000名男婴就有1人受到影响，美国约有1.5万名男孩患有DMD，全世界估计有30万名患者。

目前，在美国只有一种获批的DMD治疗方法，即Sarepta公司开发的eteplirsen，并且是在没有显著疗效数据的情况下被FDA批准，也反应出对新药的强烈需求。事实证明，在解决这类神经肌肉疾病方面存在很大问题，越来越多的生物技术公司也正在转向基因疗法以求突破。

最常规的基因治疗方法是利用病毒载体向体内递送功能性基因拷贝，但对于DMD这一疾病而言，缺失的抗肌萎缩蛋白基因长达2600kb，难以使用常规的载体工具进行递送。

因此，不约而同地，各大公司都是利用对肌细胞亲和性较好的AAV血清型病毒载体，装载上部分截短但仍足以发挥功能的抗肌萎缩蛋白基因。其中，有3家公司是推进较快的，除了上述的Sarepta Therapeutics，还有Solid Biosciences和制药巨头辉瑞。

Solid Biosciences

---

Solid Biosciences正在开发一种微型抗肌萎缩蛋白基因疗法SGT-001，与Sarepta不同，该疗法使用AAV9载体进行递送。

目前，SGT-001已获美国FDA颁发的罕见儿童疾病认定（RPDD）、以及孤儿药资格。I/II期 IGNITE DMD试验于去年11月启动，是一项随机、对照、开放的、单剂量递增的临床I/II期研究。预计，初步数据将于2019年上半年报告。

与Sarepta一样，该项临床试验也是略有波折但现在已回归正轨。今年3月，由于实验室发现血小板、红细胞计数减少，短暂肾功能损害和补体激活证据，第一名接受SGT-001治疗的患者住院治疗，FDA对该试验进行了全面的临床控制。直至6月中旬，FDA才解除了对SGT-001 I/II期试验的临床控制。

在解除临床试验控制后，Solid对IGNITE DMD项目协议书进行了修改，包括在服用SGT-001后的最初几周使用IV型糖皮质激素，并加强监测措施，其中包括补体激活监测。如果观察到补体激活，将用Eculizumab（世界最贵单抗）进行后续治疗。

辉瑞

---

2016年8月，辉瑞以1.5亿美元的价格收购了基因治疗公司Bamboo Therapeutics，获得该公司的DMD基因疗法，使用AAV9载体将迷你抗肌萎缩蛋白递送到人的肌肉细胞。在辉瑞，Bamboo用于肌营养不良的这款基因替代疗法被编号为PF-06939926。

目前，PF-06939926已经获得FDA孤儿药和罕见儿童疾病认证，以及EMA的孤儿药认证。今年3月，该疗法迎来了I期临床试验的首例患者，预计该研究的早期数据将于2019年上半年公布。

有趣的是，本月初辉瑞宣布终止domagrozumab单抗治疗DMD的两项II期临床研究。可见，PF-06939926基因治疗计划将是该公司在DMD上的制胜法宝。

目前，在上面3家公司中，Sarepta公司的DMD基因疗法推进最为迅速，Solid和辉瑞紧跟其后，展现出齐头并进的态势。可以说，这是一个极为激烈的领域，对于它们来说，一旦出现问题，就有可能落后。因此，每家公司都必须专注于此，以到达各大监管里程碑及率先上市的机会。当然，对于DMD患者，这也展现出了潜在的希望。

此外，利用基因编辑实现外显子跳跃的基因疗法也展现了治疗DMD的潜力，医麦客此前也报道过，Exonics Therapeutics本月初的一项开创性临床前研究展现出极大的希望。

推荐阅读：

参考出处：

https://www.biospace.com/article/sarepta-announces-clinical-hold-lifted-for-its-duchenne-muscular-dystrophy-micro-dystrophin-gene-therapy-program/

https://www.marketscreener.com/SAREPTA-THERAPEUTICS-INC-11204214/news/Sarepta-Therapeutics-hits-high-on-Phase-I-IIa-DMD-readout-26794862/

一文了解治愈杜氏肌营养不良治疗的商业化进展