利好：FDA终于接受CRISPR Therapeutics公司基因治疗药物CXT-001治疗镰状细胞病的IND申请丨医麦猛爆料

今天是2018年10月11日

农历九月初三

医麦客：基因治疗进入主流

2018年10月11日/医麦客 eMedClub/--今年4月，CRISPR Therapeutics和VertexPharmaceuticals两家公司宣布已经向美国FDA提交CTX001用于镰状细胞病（SCD）的临床试验申请（IND）。5月，FDA暂停了CXT-001的IND，即clinical hold状态，理由是需要解决IND中的某些问题。当时，CrisprTherapeutics表示已有明确的解决方案，仍有望在今年底开展临床试验。

今天，两家公司宣布FDA已经接受了CXT-001用于治疗镰状细胞病（SCD）的IND，这是一种针对患有严重血红蛋白病患者使用CRISPR基因编辑的自体造血干细胞疗法，拟开发用于β-地中海贫血和SCD的患者。随着问题的解决，他们计划年底前在美国的SCD患者中开展CTX001的1/2期临床研究。

CTX001在CRISPR Therapeutics和Vertex之间的共同开发和商业化协议下开发，它们将平等分享全球所有研发成本和利润。除了今天的宣布IND外，此前，欧洲药品管理局（EMA）等多个国家的监管机构已经批准了CTX001用于β-地中海贫血和SCD的临床试验申请。8月31日，CTX001在欧洲针对β-地中海贫血的1/2期临床试验（NCT03655678）正式启动，成为首个由制药公司发起的CRISPR临床试验。

尽管属于早期临床开发阶段，但CRISPRTherapeutics研发管道中的主打产品CTX-001已经使其在监管速度上遥遥领先其它CRISPR公司。另外两家CRISPR上市公司中进展较快的候选产品：

（1）Intellia Theapeutics与Regeneron（再生元）合作开发针对转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR）的肝脏基因编辑疗法，计划于2019年底前提交IND；

（2）此前也普遍认为，Editas Medicine针对罕见遗传性视网膜疾病Leber先天性10型黑蒙症（LCA10）的CRISPR疗法EDIT-101将会领先于其它CRISPR公司率先进入临床试验。但由于去年的原料制造问题，预计将于2018年底向FDA提交IND。

CTX001：有望根治β-地中海贫血与镰状细胞病

CTX001用于β-地中海贫血和镰状细胞病（图片来源：CRISPR Therapeutics）

血红蛋白病是世界上最常见的出生缺陷之一，全球每年约有790万出生缺陷患儿出生，发病率位于第三位。

β-地中海贫血

β-地中海贫血是一种遗传性溶血性贫血疾病，以我国南方地区多见，是长江以南各省发病率最高、影响最大的遗传病之一，尤以广东、广西和海南为甚。该病由于β-珠蛋白基因的缺陷，血红蛋白中的β-珠蛋白肽链有一种或几种合成减少或不能合成，导致血红蛋白的组成成分改变，红细胞寿命缩短。患者通常表现出常见的贫血状态以及相应的并发症，如肝脾肿大、骨骼改变等。

镰状细胞病（SCD）

SCD是全球最常见的单基因遗传病之一，年发病率约为1/300,000，由于正常的血红蛋白HbA中β-珠蛋白基因发生了突变，使得蛋白链上的谷氨酸被缬氨酸所代替，HbA就变成了有害的镰状血红蛋白（HbS），使红细胞由正常的圆饼状变为弯曲的镰刀状。镰状红细胞存在输氧功能缺陷，且容易破裂而造成血管堵塞，诱发严重贫血，甚至引起病人死亡。

目前，长期输血治疗可以维持生存和抑制疾病的症状。唯一可能治愈中重度β-地中海贫血和SCD的方法是异体造血干细胞移植，但其费用十分昂贵且配型成功率低，给家庭、社会都会带来很大的负担。另外，在干细胞移植后，严重的排异反应往往也会让治疗效果大打折扣。

基因疗法给患者带来了希望，其最大的优势在于不需要捐赠，不需要异体移植，而且一次治疗可能导致永久性的“治愈”，有望取代目前并不完美的治疗方案。

CTX-001机制

不同于靶向导致疾病的缺陷基因，CTX001通过切割一种抑制胎儿血红蛋白（HbF）表达的BCL11A基因起作用，HbF是一种可以携带大量氧的血红蛋白，通常在出生时表达，成年后被置换为成人血红蛋白（HbA）。在体外，CTX001通过电穿孔引入患者自体造血干细胞，然后回输到患者体内，可以产生含有高水平HbF的红细胞，代替成人血红蛋白并能抑制血红细胞镰状化过程，为机体供氧。用于治疗血液中氧运输受损的遗传疾病，例如β-地中海贫血和SCD。

同类竞争产品

该领域的基因疗法研发中，进展速度最快的是bluebirdbio基因疗法LentiGlobin BB305，针对β-地中海贫血和SCD的临床试验分别进行到3期和1/2期，已获得EMA的加速审评资格并且在近日提交了上市许可申请，有望于2019年率先在欧洲上市。

与CTX-001利用基因编辑技术不同，LentiGlobin BB305通过在体外操作将编码HbA的基因连接到慢病毒载体BB305上，然后将其导入到患者体内分离出的造血干细胞中，然后将这些修饰后的细胞通过自体干细胞移植植入患者体内。经过重组后的基因再表达能够产生正常的HbA。

该疗法同样不受限于供体，而且目前的数据表明该疗法有很大希望治愈大部分β-地贫患者。

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同样是基因编辑改造自体造血干细胞，Sangamo公司将ZFN基因编辑技术应用于β-地中海贫血的治疗，并相关产品ST-400已于近期开展了临床试验。该疗法的策略与CTX-001类似，均是使用胎儿血红蛋白以产生功能性红细胞。

参考出处：

https://www.biopharmadive.com/news/fda-clears-vertex-crispr-to-test-gene-editing-therapy-in-sickle-cell-patie/539388/

http://ir.crisprtx.com/news-releases/news-release-details/crispr-therapeutics-and-vertex-announce-fda-has-lifted-clinical