中山大学颜教授团队新发现发表于Nature子刊，靶向抑制DNA修复可增强溶瘤病毒M1抗癌活性| 医麦猛爆料

今天是2018年11月5日

农历九月二十八

医麦客：增效溶瘤病毒

2018年11月5日/医麦客 eMedClub/--近日，中山大学颜光美教授团队新发现，利用小分子化合物靶向抑制DNA损伤修复机制能显著增强溶瘤病毒M1的抗癌活性。该成果发表在国际权威期刊《Nature Communications》上。肖晓博士和梁剑开特聘副研究员是该研究的共同第一作者。

在过去十年里，颜教授团队一直致力于溶瘤病毒M1的基础研究和临床转化。在鉴定出天然甲病毒M1的靶向抗肿瘤作用之后，团队集中力量探寻选择性增强溶瘤病毒M1抗癌活性的联用策略。

通过抗肿瘤小分子化合物库筛选，团队发现靶向抑制DNA损伤修复通路能显著增强M1病毒的抗肿瘤活性。课题组建立了结直肠癌、胰腺癌等多种肿瘤的动物模型，证明联用策略能抑制肿瘤的生长，并在从临床肿瘤标本中分离得到的癌细胞上验证了这种增效作用，提示该治疗方案具有潜在的临床应用价值。

更为重要的是，这种联用方案不会对正常细胞和组织产生不良影响。

分子机制研究发现，M1病毒感染会引起肿瘤细胞的DNA断裂进而杀伤癌细胞。然而，肿瘤细胞能通过激活自身的DNA损伤修复机制以对抗M1病毒的打击。使用药物阻断肿瘤细胞的DNA修复后，M1病毒的杀伤效力明显增加。这些小分子化合物同时还能抑制癌细胞针对溶瘤病毒M1的抗病毒反应，从而增加M1病毒的复制并强化M1病毒的溶瘤效应。

此外，在这种联用方案的作用下，肿瘤细胞发生了免疫原性死亡，从而逆转了肿瘤免疫抑制的微环境，促使大量免疫细胞加入到抗肿瘤战场。这些免疫细胞在杀伤肿瘤细胞后会形成免疫记忆，因而有助于产生持久疗效，也为进一步联合使用肿瘤免疫治疗药物奠定了理论基础。

DNA修复酶抑制剂犹如溶瘤病毒M1的“神助攻”，主要作用于肿瘤细胞。一方面在肿瘤细胞的DNA受到病毒伤害的时候，捆住其手脚不让其疗伤，因而更快走向死亡；另一方面在病毒感染肿瘤细胞后，强行压制住肿瘤细胞对病毒的反抗信号，因而助力溶瘤病毒在肿瘤细胞更加肆掠的复制和繁殖，更快更强地促进肿瘤细胞的死亡。

肿瘤细胞在“主攻”溶瘤病毒M1和“助攻”DNA修复酶抑制剂的合力作用下，经历死亡后释放出自身区别于正常细胞的新生抗原，因而招募了更多的免疫细胞。肿瘤病灶成功地从“冷肿瘤”（指免疫细胞浸润稀少的状况）变成“热肿瘤”（指免疫细胞浸润丰富的状况），也预示着机体对肿瘤的免疫杀伤全面启动。

近年来备受关注的溶瘤病毒疗法是一种新兴的抗肿瘤治疗手段，它结合了靶向治疗、基因治疗和免疫治疗的特点，前景可期。颜教授团队经过多年努力，克服了重重技术障碍，完成了溶瘤病毒M1的药物安全性和有效性研究，筛选了一系列增效剂，建立了领先的个体化精准治疗体系，且成功制备出具有世界领先水平的冻干粉针产品。

我们期待溶瘤病毒M1联合增效剂的精准疗法能在不久的将来为更多患者带来新的抗癌利器。

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