基因改造成为下一代溶瘤病毒趋势，同时靶向免疫抑制性基质细胞有望根除实体瘤丨医麦猛爆料
今天是2018年11月20日
农历十月十三
医麦客：靶向实体瘤的利器
2018年11月20日/医麦客 eMedClub/--在癌症中，癌细胞通常会赢得相邻细胞（基质细胞）的忠诚度，因此，相邻的基质细胞不是站在一边让免疫系统消除癌细胞，而是反过来保护癌细胞以躲避免疫系统的攻击，并为其提供生长因子和营养素。
即使癌细胞周围受到强烈的免疫反应，被诱骗的基质细胞也可以确保足够的癌细胞存活下来以使癌症复发。
人结肠直肠腺癌（蓝色），癌细胞周围的成纤维细胞（褐色）保护它们免受免疫系统的攻击（图片来源：人类蛋白质图谱（ACTA2）
在这种猪队友的协助下，治疗实体瘤的困难是显而易见的。当然，无情地同时杀死癌细胞和基质细胞似乎是可取的。但是存在一个问题：基质细胞广泛存在于机体，但到目前为止，没有任何方法可以同时杀死癌细胞和保护它们的基质细胞，而不会伤害身体的其他部分，这意味着可能导致全身毒性。
然而，溶瘤病毒的出现似乎提出了一个潜在的解决方案。
就机制而言，溶瘤病毒能特异性靶向癌细胞，而对正常细胞不起作用。重要的是，经过基因工程的修饰，“武装”的溶瘤病毒可以局部表达各种治疗性转基因，获得前所未有的特异性治疗效力。
11月18日，最新发表在Cancer Research期刊的一项研究证明上述策略具有可行性。
牛津大学和PsiOxus Therapeutics公司的研究人员以临床阶段溶瘤病毒enadenotucirev为基础，设计了一种编码BiTE（双特异性T细胞衔接器, bispecific T-cell engager）的溶瘤病毒，能同时靶向癌细胞和免疫抑制性基质细胞，这可能是减少癌症内免疫系统抑制的重要一步。
这是科学家首次以这种方式特异性靶向实体瘤中的癌症相关成纤维细胞。研究人员表示，如果进一步的安全性测试成功，最早可在明年进行临床试验。
在这项研究中，BiTE设计为同时靶向癌症相关成纤维细胞（CAF）上的成纤维细胞活化蛋白（FAP）和T细胞上的CD3ε，通过与这两种类型的细胞结合并将它们粘在一起，可促使有效的T细胞活化和成纤维细胞死亡。
溶瘤病毒基因组结构（图片来源：Cancer Research）
研究人员成功地测试了从患者收集的新鲜临床活组织样本，包括恶性腹水和反映真实肿瘤复杂构成的实体前列腺癌组织。
◤ 恶性腹水常见于几种晚期癌症，包括卵巢癌、胰腺癌、乳腺癌和肺癌，并且通常与预后不良有关。有越来越多的证据表明，恶性腹水是大量免疫抑制的部位。人腹水活检样品通常含有肿瘤细胞、成纤维细胞、淋巴细胞和巨噬细胞，代表一个独特的肿瘤样模型系统。
在腹水中，这种新型溶瘤病毒促使CAF相关免疫抑制因子的消耗，促炎细胞因子的上调，以及抗原呈递，T细胞功能和运输标志物的基因表达增加。M2样腹水巨噬细胞表现出促炎复极化，表明肿瘤微环境的改变。
◤ 恶性前列腺组织穿刺活组织切片中，这种新型溶瘤病毒促使IFNg和IL2增加，而两种细胞因子都与活化的CD4 Th1和CD8细胞毒性T细胞有关，预计BiTE介导的T细胞活化介导成纤维细胞的杀伤。
在离体前列腺组织内实时观察细胞经历凋亡，并且感染的细胞与凋亡细胞核强烈相关，表明BiTE介导的周围细胞近端细胞毒性的诱导。T细胞的高度活化区域显示周围组织或基质的缺失或降解，而组织结构在未感染的样品中保持完整。至关重要的是，低FAP表达的良性前列腺组织样本中显示出感染后可忽略不计的细胞毒性增加。
研究人员还在健康人骨髓样本上进行了测试，发现病毒没有引起毒性或不适当的T细胞活化。
第一作者Fisher博士说道：“新技术可能是减少肿瘤微环境中免疫系统抑制的重要一步，有望启动正常的免疫过程。这种病毒已经在人体中进行试验，所以我们希望设计的病毒最早会在明年开始进行临床试验，以确定它对癌症患者是否安全有效。”
（请欣赏以下两幅动图）
延时视频显示癌细胞（未着色-黑色）在被病毒杀死时变为亮绿色，成纤维细胞（红色）暂时不受影响（来源：Cancer Research）
癌细胞和附近的成纤维细胞被装有BiTE的enadenotucirev杀死（亮绿色闪烁）：癌细胞（未着色-黑色）被病毒感染，随着癌细胞的裂解进程，病毒开始分泌BiTE，使得T细胞（小、圆形、蓝色）附着于成纤维细胞（红色）并杀死它们（来源：Cancer Research）
本项研究中，未经修饰的溶瘤腺病毒Enadenotucirev（以前称为ColoAd1）由英国的癌症免疫治疗开发商PsiOxus Therapeutics研发，这是一种临床阶段，高效的广谱溶瘤病毒治疗药物，具有靶向绝大多数实体瘤的潜力。
Enadenotucirev是一种非天然存在的B组腺病毒，使用定向进化原理开发，产生具有最佳抗癌特性的病毒。临床证明，enadenotucirev可以通过有效的静脉内递送，有可能为晚期癌症提供全身治疗。
Enadenotucirev：通过定向进化开发（图片来源：PsiOxus）
第一代溶瘤病毒Enadenotucirev不仅可以通过武装BiTE来同时特异性靶向癌症相关成纤维细胞，它还构成了PsiOxus Therapeutics的下一代溶瘤基因治疗病毒平台的基础，即肿瘤特异性免疫-基因治疗（T-SIGn）。
这是该公司专有的静脉注射T-SIGn平台，可以实现差异化的早期和临床阶段产品，通过同时、局部表达基因组合，用于治疗实体瘤。
T-SIGn产品平台可根据表达的转基因进行大致分类：
抗体或抗体片段：转基因编码分泌的抗体或抗体片段；
双特异性：转基因编码分泌的双特异性或多特异性抗体；
分泌的免疫调节剂：转基因编码细胞因子和/或趋化因子；
膜整合配体：转基因编码T细胞结合配体或与肿瘤细胞膜结合的其他配体，NG-348是第一种此类T-SIGn病毒；
正在研究其他潜在的转基因方法...
PsiOxus公司研发管线（图片来源：PsiOxus）
目前，Enadenotucirev正在进行美国和欧洲的1期临床研究。
PsiOxus公司还与百时美施贵宝（BMS）合作开发了NG-348溶瘤腺病毒疗法，该疗法利用Enadenotucirev将两种治疗基因直接转移到肿瘤中，从而招募免疫细胞攻击癌症。2017年12月，该公司宣布启动NG-348针对实体瘤的临床试验，从而获得了BMS的1500万美元的里程碑付款。
近日，PsiOxus公司和帕克癌症免疫疗法研究所（The Parker Institute for Cancer Immunotherapy）联合宣布，将利用PsiOxus公司基于溶瘤病毒的基因疗法开展一项长期合作，旨在治疗已对免疫疗法产生抗性的实体瘤。
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溶瘤病毒的这种潜力为人们治疗癌症的未来带来了前所未有的便利和憧憬。试想一下，小小的溶瘤病毒犹如一艘小船，其上装载了各式货物，但这些货物的释放会给沿途的居民带来伤害，但军事区域（肿瘤部位）又迫切需要得到支援......
换做其他方式，往往会伤害到运输过程中经过的区域，而现在，只需将货物装载的到这艘小船上便可以高枕无忧，将癌细胞的通通消灭，岂不一大乐事 ~
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参考出处：
http://psioxus.com/
http://cancerres.aacrjournals.org/content/early/2018/11/15/0008-5472.CAN-18-1750
https://medicalxpress.com/news/2018-11-dual-action-cancer-killing-virus.html
https://www.genengnews.com/news/cancer-vaccine-kills-cancer-cells-and-the-cells-they-dupe/
https://globenewswire.com/news-release/2017/12/12/1252882/0/en/PsiOxus-Therapeutics-Receives-15-Million-Milestone-Payment-as-Armed-Oncolytic-Virus-Licensed-to-Bristol-Myers-Squibb-Achieves-CTA.html
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