让CAR-T细胞变成了一个“微型药房”！2.0 CAR-T 提出新目标：更安全，更强大，更易控制丨医麦新观察

今天是2018年12月16日

农历十一月初十

医麦客：2.0 CAR-T我们需要野马

2018年12月16日/医麦客 eMedClub/--在细胞疗法成功进入临床后，我们的临床医生敏锐地意识到这样的过程是不可回头的。

 “一旦我的拇指按到注射器的末端，细胞就会进入患者体内，我们无法将它们再取出来。”费城儿童医院癌症免疫治疗主任，Eureka Therapeutics科学顾问委员会成员Stephan Grupp说。

费城儿童医院癌症免疫治疗主任，Eureka Therapeutics科学顾问委员会成员Stephan Grupp博士（图片来源：chop.edu）

 “我们与患者在一起完成整个治疗过程，就好像坐过山车一样。”

因此，人们对开发基于基因工程技术的下一代T细胞疗法非常感兴趣，这种疗法可以提供积极的临床反应并受到很好的控制。这种需求随着肿瘤学家追求实体肿瘤的治愈而变得更大，然而实体肿瘤比血液肿瘤更具挑战性。

为了解决这些具有挑战性的目标，纪念斯隆凯特琳癌症中心细胞疗法主任Renier Brentjens与他的同事正在开发被称为“装甲”CAR-T细胞的疗法。这些细胞经过额外的重编程，产生了一些治疗性蛋白质或信号分子，从而可以重新唤醒肿瘤附近的免疫细胞。

纪念斯隆凯特琳癌症中心细胞疗法主任Renier Brentjens博士（图片来源：weizmann-usa.org）

“装甲”CAR-T细胞变成了一个“微型药房”，Brentjens解释说，他最近与Eureka共同撰写了一篇关于该公司用于“装甲”CAR-T细胞产生PD-1抑制剂的Nature Biotechnology论文。

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这种方法是有利的，因为这些分泌的分子中的一些成分如果直接给药的话毒性太大，但是当它们在通向肿瘤途径后由T细胞以中等剂量的方式产生时可能是安全有效的。

CAR-T细胞对于实体瘤治疗的有效性受到限制的主要原因之一是靶向单一抗原，这些抗原有可能在整个恶性肿瘤中不会普遍表达。那么，如果要让他们更加有效地杀死癌细胞，就需要免疫系统能够接触到其他额外的抗原，这样才能清除自身以外的肿瘤。

 Brentjens及其同事目前正在测试这样的想法，他们计划针对表达称为MUC16蛋白的实体瘤进行临床试验。Brentjens说：“装甲”CAR-T细胞仍然会激活与常规CAR-T治疗相同的免疫信号，并且可能引发危险的毒副作用，例如攻击肿瘤部位附近的健康细胞。所以“装甲”CAR-T细胞可能比常规T细胞毒性更大，尽管我们还没有看到过这种情况。”

贴近自然免疫过程

另一种创新方法需要使用经过改造的T细胞来产生更自然和有限的免疫反应。这是Eureka Therapeutics开发的ARTEMIS平台的目标，它可能对血液和实体瘤中基于细胞的免疫疗法更安全。

与设计用于简单识别肿瘤细胞表面抗原的CAR相比，Eureka Therapeutics正在T细胞上设计TCR模拟（TCRm）抗体，它们更接近免疫细胞识别和应对威胁过程的自然机制。经过该方法改造的细胞可识别来自癌细胞内部的肿瘤特异性抗原片段（这些抗原通常隐藏在细胞中），并提供了更具选择性的免疫应答。所以使用Eureka的ARTEMIS平台将TCRm抗体开发成候选药物。赋予ARTEMIS受体的细胞仅产生CAR-T细胞应答期间释放的免疫信号或细胞因子的一部分，对肿瘤更强有力的反击，这样理想的过程对机体更安全。

2018年5月，Eureka Therapeutics公布了其首例人体临床研究数据，其中21例非霍奇金淋巴瘤患者接受了ET190L1 ARTEMIS T细胞治疗。结果表明，这个早期阶段的数据表明这些细胞可以在一个人身上生长并产生最终的临床效果。在第一批患者中，细胞因子谱和与CRS相关的毒性极其温和。

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建立更好的功能

加州大学旧金山分校的Wendell Lim及其同事正在探索另一种以合成生物学为基础的方法。Lim解释说：“这个领域的目标不仅仅是剖析生物学，而是探索是否可以采取不同的组件去建立新的功能”。

加州大学旧金山分校的Wendell Lim博士（图片来源：ucsf.edu）

在几年前在一次会议上与CAR先驱Carl June会面后，Lim开始研究如何更精确地控制免疫细胞何时何地开启或关闭。在最初的尝试中，他的研究小组开发了一种分开的CAR分子，该分子在遇到患者服用适当剂量的药物后才会保持无活性。

 “经过更多的研究表明，我们可以通过多种方式将一个CAR分成两个，然后使用药物控制将它们又重新组合在一起。”Lim补充说。

这赋予了对CAR-T细胞活性的一些外部控制，但Lim的团队设计了一种更复杂的方法，通过开启不同的基因，细胞被设计为可以针对各种环境因素而达到响应。例如，可以对T细胞进行编程以在其表面上表达识别肿瘤相关抗原的抗体，然后，这种结合事件可以刺激实际治疗性CAR分子的产生，这个CAR分子识别第二种肿瘤抗原并启动免疫应答。

这种方法可以为这些细胞提供急需的额外的特异性，确保它们有效杀死肿瘤细胞，而不会损害表达某些相同蛋白标记物的相邻的健康组织。

 Lim说：“我们把它比作人脸识别，你不能只有一种感知方式。我们发现，如果我们能够使用一组'眼睛'来检测一组抗原的实体肿瘤，那样就更具体了。”这种方法也可用于设计更复杂的功能，而Lim的技术已被CAR-T细胞制造商Gilead Sciences开发并用于临床研究。

2.0 CAR-T：更安全，更强大，更易控制

Brentjens说：“抗击癌症是一项艰巨的任务，肿瘤学家们怀疑的风险可以完全排除在外。 我们必须能够忍受一定量的毒性，这或许可能无法让治疗最后完全无痛。然而这也是一个很大的领域，正处于起步阶段，并且未来具有相当大的潜力，最终可以开发出杀死肿瘤的T细胞，它们比钝器更像精确武器。我想，从现在起10年后，我们将进入下一代2.0 CAR-T细胞时代，目标就是达到更好地优化治疗并使其更安全。我们现在有一个Model T，但我们需要的是野马。”

参考出处：

http://infosurhoy.com/cocoon/saii/xhtml/en_GB/health/car-t-2-0-safer-armored-extra-managed/

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