重磅：Cellectis宣布在美建厂，准备用于大规模生产通用CAR-T丨医麦猛爆料

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2019年3月12日/医麦客 eMedClub/--几周前，Allogene宣布将在加利福尼亚州纽瓦克建造一个118000平方英尺的细胞治疗制造工厂，以支持其Allo CAR-T候选疗法产品供应。

同时，Allogene的首席技术官Alison Moore在一份声明中说道，“建立最先进的制造工厂是我们更快、更可靠、更大规模地提供现成细胞疗法的战略的核心。”

Alison Moore，右二（图片来源：Xconomy ）

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这一消息一经发布，业内关于同种异体CAR-T更是议论纷纷。这讨论的热情稍稍褪去，近日，法国细胞疗法公司Cellectis又宣布，将在北卡罗来纳州建造一个82,000平方英尺的商业制造工厂，以生产其同种异体CAR-T产品，并已签署了租赁协议。

图片来源：Wikipedia

据Cellectis称，计划建于北卡罗来纳州罗利的工厂名为IMPACT，将负责临床和商业生产。该公司还开始在法国巴黎建造一个14,000平方英尺的工厂，为其UCART产品提供原料供应。

根据美国食品药品管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）的指导原则，这些新的制造工厂将允许GMP制造临床和商业产品，并将完全配备以支持监管批准。

之前与许多生物技术公司一样，Cellectis依靠合同制造商为其UCART产品提供临床试验产品和原材料供应。然而，去年该公司决定将制造，这也是细胞疗法的关键一步，在内部进行。

Cellectis首席执行官André Choulika在3月7日的一份声明中说到：“现在正是创建自己的供应能力的最佳时机。Cellectis将获得制造业务的自主权、控制权以及专门知识，使我们能够继续建立竞争优势，并继续保持在领域中的领先地位。”

André Choulika（图片来源：SingaporeTatler）

Cellectis作为一家走在通用CAR-T研发前沿的公司，已经被业界广泛熟知和关注。Cellectis的TALEN基因编辑技术和开创性的电转系统PulseAgile为开发安全有效的下一代免疫疗法奠定了基础。UCART通过TALEN基因编辑技术，敲除TCR等相关基因，避免移植物抗宿主病。

Cellectis公司UCART简介

UCART制造流程（图片来源：cellectis.com）

UCART的生产制造

之前对Cellectis的关注点一直放在新疗法和临床试验进展上，今天我们将看看通用CAR-T生产制造相关的内容。

UCART的生产过程与自体CART大体上类似，不同点在于UCART的原材料是健康捐献者的血液而非病人自身的血液，其次UCART生产过程中多了一步，引入基因编辑工具敲除某些特定基因。

在目前的自体型CART生产工艺中，Kite的工艺最为简便，周期也最短，为10天左右；Novartis的生产工艺最为标准，经过后期优化后周期仍有22天；Juno的生产周期在14-18天左右。目前UCART的GMP生产周期大约为19天，其具体过程如下。

UCART GMP生产过程

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UCART初始材料：健康捐赠者细胞

首先从健康的美国捐献者血液中分离单核细胞（MNCs），这些捐献者血液来自FDA批准的，加利福尼亚州批准的，美国血库协会（AABB）认可的，临床试验标准（CLIA）认证的血库。

所有的捐献者都需要经过挑选，筛选（采集前的14天内）和检测（采集的当天）。所有的人类细胞的捐献，获得，检测，加工和存储都遵循欧盟和美国的相关法规和指导意见。

从MNCs中分离淋巴细胞（一般的产量大于4x10^9 cells），一次UCART生产的初始细胞数目通常为收集到细胞的1/5-1/3（10^9 cells左右）。

• Day1到Day4：第一次T细胞改造（慢病毒感染）

使用识别CD3/CD28的抗体偶联beads激活T细胞。使用GMP级别的，由第三代慢病毒载体包装的慢病毒感染激活的T细胞，使得RQR8与相应的CAR在T细胞中表达。

• Day5:第二次细胞改造（TALEN介导的基因编辑）

将GMP级别的TALEN编码的mRNA通过电转转入到经过第一次改造的T细胞中，使TALEN瞬时表达。

TALEN能够识别和切割TRAC与CD52基因组DNA，形成的DNA双键裂断由非精准的NHEJ修复方式修复从而导致TRAC与CD52基因的敲除。

• Day6到Day17：细胞扩增

在可控的培养系统中将细胞扩增到10^11 cells左右。

• Day18-19：细胞纯化与分装

使用抗体-磁珠偶联的beads，分选纯化出TCRαβ阴性的T细胞。（此为一个重要的放行标准）

细胞的分装与冻存。每个产品一般都会有2-3种剂量形式，用以满足可能的剂量递增需求。

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UCART的QC标准

虽然现在还没有详尽的法规来规定CART产品的QC标准，但是CART产品还是需要一系列的质量检测。其中产品的纯度，即≥97%的TCRαβ阴性细胞是一个重要的放行标准。此外产品的无菌性，内毒素，支原体，以及是否含有可复制的慢病毒都需要进行一系列检测。产品对于目标细胞的响应（包括相关细胞因子的释放与细胞杀伤活性）也应该被检测。

UCART的QC标准

同种异体CAR-T相对于自体CAR-T的优势不必赘述，当然也必然是在有效克服同种异体CAR-T更高挑战的前提下，如更大的免疫原性风险和排斥反应，编辑效率与细胞毒性的问题等。

关于通用CAR-T的艰尖和技术进展，将在下一次为大家呈现。

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参考出处：

https://www.biopharmadive.com/news/cellectis-to-bring-car-t-manufacturing-in-house-with-new-plants/550104/

https://www.cellectis.com

生产制造部分内容参考生物制药小编

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