首款吸入式mRNA疗法获得FDA授予治疗囊性纤维化的快速通道指定丨医麦猛爆料
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2020年2月27日/医麦客新闻 eMedClub News/--作为第一批上市的mRNA疗法开发商，位于美国麻萨诸塞州列克星敦的Translate Bio正在开发变革性mRNA疗法，以治疗由蛋白质或基因功能障碍引起的疾病。
2月26日，Translate宣布首款吸入式mRNA疗法MRT5005，获得FDA授予治疗囊性纤维化（CF）的快速通道指定。Translate的首席医疗官Ann Barbier表示：“MRT5005有潜力治疗所有的囊性纤维化患者，包括那些CFTR蛋白有限或没有的患者。快速通道指定将有助于Translate加快MRT5005的临床开发。”
根据美国1997年颁布的《食品药品监督管理局现代化法案》，快速通道程序旨在促进用于治疗严重或危及生命的重大疾病、且具有解决未满足临床需求潜能药物的开发和加速审评。获得快速通道认定的在研药物即有资格获得加速批准及滚动式审核。而且，快速通道资格允许研发企业能更频繁地与FDA进行沟通。
首款吸入式mRNA疗法
MRT5005是Translate首个临床阶段mRNA候选产品，也是第一种可递送至肺部的mRNA治疗药物，旨在通过雾化作用将编码全功能CFTR的mRNA传递到肺上皮细胞，从而解决CF的潜在病因，患者可通过手持式雾化器吸入。此外，2015年，FDA授予MRT5005用于治疗CF的孤儿药称号。
囊性纤维化(Cystic Fibrosis,CF)是全球最常见的遗传疾病之一，影响着约7万人，病因是囊性纤维化跨膜传导调节因子(CFTR)的突变，造成粘稠的黏液形成并在双肺、消化道和人体其他部位积聚，进而引起严重的呼吸道和消化道疾病以及炎症和糖尿病等其他并发症。
根据囊性纤维化基金会报告，2018年囊性纤维化患者的中位死亡年龄为30.8岁。囊性纤维化目前尚无法治愈，当前市售的CFTR调节剂仅在具有特定突变的患者中有效。
Translate的首席医疗官Ann Barbier表示：“尽管囊性纤维化的治疗取得了重大进展，但是仍然存在大量未满足的需求。预计大约有10％的囊性纤维化患者不会从当前批准的药物中受益。”
▲ Translate的首席医疗官Ann Barbier（图片来源：translate.bio）
目前，MRT5005正在进行一项随机、双盲、安慰剂对照的I/II期临床试验(NCT03375047)。试验的主要终点将是通过雾化单次或多次递增剂量，评估MRT5005的安全性和耐受性。
2019年7月，该公司报告了该试验的部分数据：12名接受单剂量MRT5005或安慰剂（3:1随机化）的成人CF患者的数据。接受MRT5005的患者被分配到三个剂量组中的一个（8、16或24mg）。该试验评估肺功能的主要量度为ppFEV1（1秒内预测用力呼气量的百分比）。
安慰剂组和低剂量组的患者没有显示出ppFEV1的明显改善。在给药后的8天内，中剂量组中的3名患者显示ppFEV1最大增加11.1%、13.6%和22.2%，相对于基线(+/-标准偏差)的平均最大增加为15.7%(5.8)。在中剂量组的3名患者中，2名患者使用稳定的CFTR调节剂治疗方案至少28天，而第三名患者的基因型被认为不适合CFTR调节剂治疗。在高剂量组的3名患者中，直到第8天，1名患者的ppFEV1从基线水平最大增加21.4%，而2名患者的ppFEV1没有明显增加。
▲ 肺功能的改善（图片来源：translate.bio）
MRT5005在低剂量和中剂量水平下通常耐受良好; 在所有剂量水平均未报告严重不良事件(SAE)。第29天最常见的不良事件是咳嗽和头痛。所有治疗引起的不良事件(TEAE)被认为是轻度至中度。
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这也是第一次评估mRNA疗法治疗遗传性疾病的潜力，彰显了mRNA疗法用于治疗肺部疾病的潜力。该公司报告有望在今年第三季度按时报告MRT5005更多的临床试验数据。
领先的mRNA治疗公司：Translate
Translate Bio是一家处于临床阶段的mRNA治疗公司，致力于开发新型的潜在转化药物，来治疗由蛋白质或基因功能障碍引起的疾病。2018年6月，Translate完成了自己的小型IPO，筹集了大约1.134亿美元。
Translate拥有专属的mRNA治疗平台MRTTM，基于该平台，Translate创建了能够编码蛋白质的mRNA。mRNA被封装在脂质纳米颗粒中，并传递到靶细胞，然后细胞自身的机制识别并翻译它，从而恢复或增强蛋白质功能以治疗或预防疾病。
该公司开发的MRTTM候选产品包括两个部分：蛋白质编码mRNA和传递载体；在设计完成mRNA之后，通过传递载体（例如LNP）递送到特定组织中。
Translate相信MRTTM平台可通过多种给药途径应用于多种适应症和目标组织，以治疗罕见和非罕见疾病。因此，除了MRT5005，该公司还开发了针对其他肺部疾病，例如原发性睫状运动障碍（PCD），肺动脉高压（PAH）和特发性肺纤维化（IPF）的发现阶段程序，以及针对肝，眼和中枢神经系统疾病的候选产品。
此外，该平台可应用于各种类型的治疗，例如传染病和肿瘤学领域的治疗性抗体或疫苗。Translate正在与Sanofi Pasteur合作，开发针对多达五种传染病病原体的mRNA疫苗。
mRNA疗法开发驶入快车道
RNA被认为是一种非常脆弱的分子，容易降解，因此在治疗应用中被忽略。时至今日， 基于RNA的疗法已成为医学研究的焦点，正在吸引投资者的巨大兴趣。在这其中，我们再熟悉不过的就是中心法则的重要一环——信使RNA(mRNA)。mRNA携带DNA的编码信息到核糖体，在那里它们变成蛋白质。
理论上讲，通过编程和提供mRNA作为治疗剂，它可以将细胞中的蛋白质制造引擎转变为“药物工厂”，对治疗各种疾病具有很大的希望。
另一个令人兴奋的应用是将mRNA用作细胞的指令，以产生错误或缺失的蛋白质的功能形式。这具有潜在的优势，包括：
恢复基因表达而不进入细胞核或改变基因组;
通过使用细胞自身的机器生产天然和功能丰富的蛋白质，可以治疗以前无法治愈的疾病;
具有类似现有药物的特性，包括在慢性疾病中重复和调整剂量的潜力;
允许从目标基因选择到候选产品的快速开发。
一些挑战
第一个障碍是mRNA的应用(递送)。通过脂质纳米粒(LNPs)封装是目前大多数产品开发人员选择的方法。LNP技术起源于少数几家公司(Acuitas、Arbutus和Arcturus)和研究小组(比如由麻省理工学院(MIT)研究人员组成的一个研究小组)，这些公司将该领域第一个mRNA项目带入临床试验。现在，一些mRNA公司正在内部开发这些递送技术。不同的应用需要自定义LNP优化。LNP毒性仍然是多种剂量给药方案的风险。
第二个障碍是mRNA优化。自然界已经很好地调控了mRNA的半衰期和表达水平。这些因素严重影响治疗性蛋白或疫苗的可用性。对于疫苗来说，产生高表达的T细胞应答和抗体是非常重要的。蛋白质疗法，如酶替代，需要一个高而稳定的表达才能获得长期治疗效果。
最后一个障碍是mRNA的生产。2005年，CureVac率先通过GMP认证。随后，其他mRNA公司建立了生产基地，现在有几个CMO提供mRNA生产服务。mRNA的数量和质量仍然是一个瓶颈，高吞吐量和尽可能低的生产成本的工业过程升级是一项重大挑战。分子疗法的使用，如mRNA编码抗体，需要大量的，高水平的工艺制造。传统生产工艺的成本仍高于传统重组抗体的生产成本，因此，降低mRNA生产成本至关重要。
总之，mRNA疗法已驶入快车道，未来优势与挑战并存。
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