临床阶段首个吸入式mRNA疗法早期结果积极，未来优势与挑战并存丨医麦猛爆料
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2019年8月3日/医麦客 eMedClub/--去年12月，总部位于美国马萨诸塞州的mRNA疗法独角兽公司Moderna Therapeutics首次公开募股(IPO)募集了6.043亿美元，创造了有史以来最大规模的生物技术IPO。
上个月，作为第一家将mRNA个性化肿瘤疫苗引入临床的公司，德国BioNTech宣布完成3.25亿美元的B轮融资！这是欧洲生物技术公司有史以来最大规模的融资之一。从全球来看，这是今年迄今为止完成的规模最大的私人融资。
一系列的融资事件及研究进展预示着RNA疗法进入快速发展的轨道，并即将为各种适应症带来全新治疗方法。
首款吸入式mRNA疗法早期结果积极
作为第一批上市的mRNA疗法开发商，来自美国麻萨诸塞州列克星敦的Translate Bio正在开发变革性mRNA疗法，以治疗由蛋白质或基因功能障碍引起的疾病。该公司相信，其MRT™平台广泛适用于多种疾病。
7月31日，Translate Bio公布了其首个临床阶段mRNA候选产品MRT5005的早期数据，涉及的I/II期临床试验旨在评估MRT5005用于治疗所有囊性纤维化患者，而不管潜在的基因突变，包括那些CFTR蛋白有限或没有的患者。
“这些令人鼓舞的临时结果代表了mRNA发展领域的一个里程碑，因为这是第一次评估mRNA疗法治疗遗传性疾病的潜力，”Translate Bio首席执行官Ronald Renaud说。“此外，作为第一个吸入的mRNA治疗药物，这些数据彰显了mRNA药物用于治疗肺部疾病的的潜力，并支持基于这种肺部输送平台的早期计划的扩展。”
囊性纤维化(Cystic Fibrosis,CF)是全球最常见的遗传疾病之一，影响着约7万人，病因是囊性纤维化跨膜传导调节因子(CFTR)的突变，造成粘稠的黏液形成并在双肺、消化道和人体其他部位积聚，进而引起严重的呼吸道和消化道疾病以及炎症和糖尿病等其他并发症。目前尚无法治愈。
MRT5005旨在通过雾化作用将编码全功能CFTR的mRNA传递到肺上皮细胞，从而解决CF的潜在病因。患者可通过手持式雾化器吸入。
2015年，FDA授予MRT5005用于治疗CF的孤儿药称号。2018年，该公司启动了first-in-human、随机、双盲、安慰剂对照的I/II期临床试验(NCT03375047)。
此次公布的结果汇总了12名接受单剂量MRT5005或安慰剂(3:1随机化)的成人CF患者的数据。接受MRT5005的患者被分配到三个剂量组中的一个(8,16或24mg)。
该试验评估肺功能的主要量度为ppFEV1(1秒内预测用力呼气量的百分比)。
安慰剂组和低剂量组的患者没有显示出ppFEV1的明显改善。在给药后的8天内，中剂量组中的3名患者显示ppFEV1最大增加11.1%、13.6%和22.2%，相对于基线(+/-标准偏差)的平均最大增加为15.7%(5.8)。在中剂量组的3名患者中，2名患者使用稳定的CFTR调节剂治疗方案至少28天，而第三名患者的基因型被认为不适合CFTR调节剂治疗。在高剂量组的3名患者中，直到第8天，1名患者的ppFEV1从基线水平最大增加21.4%，而2名患者的ppFEV1没有明显增加。
▲ 肺功能的改善（图片来源：Translate Bio）
MRT5005在低剂量和中剂量水平下通常耐受良好; 在所有剂量水平均未报告严重不良事件(SAE)。第29天最常见的不良事件是咳嗽和头痛。所有治疗引起的不良事件(TEAE)被认为是轻度至中度。
首席研究员Steven Rowe表示：“这些早期有希望的数据需要继续评估MRT5005以优化给药方案，并评估重复给药的效果。如果未来的数据证实了这一早期阳性信号，MRT5005有可能为CF患者提供具有临床意义的益处，而不依赖于CFTR基因型。”
Translate Bio首席医疗官Ann Barbier博士表示：“尽管CF患者的治疗取得了显著进展，但对于那些具有被认为不适合CFTR调节剂治疗的基因突变的患者，仍然存在未满足的关键需求。mRNA疗法代表了治疗CF的一种潜在新方法，我们期待着明年分享试验中多剂量递增部分的结果。”
mRNA疗法开发驶入快车道
RNA被认为是一种非常脆弱的分子，容易降解，因此在治疗应用中被忽略。时至今日， 基于RNA的疗法已成为医学研究的焦点，正在吸引投资者的巨大兴趣。
在这其中，我们再熟悉不过的就是中心法则的重要一环——信使RNA(mRNA)。mRNA携带DNA的编码信息到核糖体，在那里它们变成蛋白质。
▲ 图片来源：Translate Bio
理论上讲，通过编程和提供mRNA作为治疗剂，它可以将细胞中的蛋白质制造引擎转变为“药物工厂”，对治疗各种疾病具有很大的希望。
另一个令人兴奋的应用是将mRNA用作细胞的指令，以产生错误或缺失的蛋白质的功能形式。这具有潜在的优势，包括：
恢复基因表达而不进入细胞核或改变基因组;
通过使用细胞自身的机器生产天然和功能丰富的蛋白质，可以治疗以前无法治愈的疾病;
具有类似现有药物的特性，包括在慢性疾病中重复和调整剂量的潜力;
允许从目标基因选择到候选产品的快速开发。
还有一些挑战
第一个障碍是mRNA的应用(递送)。通过脂质纳米粒(LNPs)封装是目前大多数产品开发人员选择的方法。LNP技术起源于少数几家公司(Acuitas、Arbutus和Arcturus)和研究小组(比如由麻省理工学院(MIT)研究人员组成的一个研究小组)，这些公司将该领域第一个mRNA项目带入临床试验。现在，一些mRNA公司正在内部开发这些递送技术。不同的应用需要自定义LNP优化。LNP毒性仍然是多种剂量给药方案的风险。
根据今年1月发表在Advanced Materials的论文，Translate Bio团队创造性开发了一种可吸入式的mRNA，以将mRNA分子直接递送到肺部。
以前的一些研究已经探索了一种叫做聚乙烯亚胺(PEI)的材料，用于将可吸入的DNA递送到肺部。然而，PEI不易分解，因此对于mRNA治疗可能需要的重复给药可能造成聚合物材料累积，并引起副作用。
为了避免这些潜在的副作用，该团队转向了一种带正电荷的聚合物——超支化聚合物(β氨基酯)。与PEI不同，它是可生物降解的。
▲ Translate Bio和麻省理工学院的研究人员为该疗法设计了递送mRNA的可吸入颗粒。上图显示，肺上皮细胞摄取了携带编码绿色荧光蛋白的mRNA的颗粒(黄色)（图片来源：Asha Patel）
第二个障碍是mRNA优化。自然界已经很好地调控了mRNA的半衰期和表达水平。这些因素严重影响治疗性蛋白或疫苗的可用性。对于疫苗来说，产生高表达的T细胞应答和抗体是非常重要的。蛋白质疗法，如酶替代，需要一个高而稳定的表达才能获得长期治疗效果。
各种因素影响mRNA的表达水平和半衰期，包括非翻译区(UTR)、polyA尾、帽结构和开放阅读框(ORF)。一种观点认为，对mRNA的化学修饰可以对稳定性、免疫原性和表达水平起决定性作用；另一种观点侧重于尽可能接近自然系统。由于递送mRNA有效载荷需要一定的LNP的比例，最大限度地提高mRNA表达水平以保持LNPs的浓度较低，对于定制的、高度工程化的mRNA来说，这是一个显著的好处，可以防止或减少不必要的副作用。
最后一个障碍是mRNA的生产。2005年，CureVac率先通过GMP认证。随后，其他mRNA公司建立了生产基地，现在有几个CMO提供mRNA生产服务。mRNA的数量和质量仍然是一个瓶颈，高吞吐量和尽可能低的生产成本的工业过程升级是一项重大挑战。分子疗法的使用，如mRNA编码抗体，需要大量的，高水平的工艺制造。传统生产工艺的成本仍高于传统重组抗体的生产成本，因此，降低mRNA生产成本至关重要。
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