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2020年3月3日/医麦客新闻 eMedClub News/--2020年2月28日，据彭博社消息披露，吉利德（Gilead Science）正与肿瘤免疫疗法公司Forty Seven接触并提出收购邀约，受此消息影响，FortySeven盘后股价大涨33%，市值达到26亿美元。从2019年12月ASH会议上发布积极临床数据以来的3个月时间，FortySeven的股价从15美元上涨到如今的64美元，涨幅高达4倍。
3月2日，吉利德宣布已经与Forty Seven达成最终协议，吉利德将以95.50美元每股现金的价格收购Forty Seven，交易总价值约49亿美元，大约是Forty Seven目前市值的两倍。预计将在2020年第二季度完成，但尚需获得监管部门的批准和其他惯例成交条件。这笔交易是吉利德自2017年以119亿美元收购Kite Pharma以来最大的一笔收购，不过去年7月，吉利德还以50亿美元扩大了其与Galapagos的合作关系。
Forty Seven公司的领先研发项目是一种名为5F9（magrolimab）的抗CD47受体单克隆抗体。magrolimab最初在骨髓增生异常综合症（MDS）和急性髓系白血病（AML）患者中进行研究，目前在非霍奇金淋巴瘤(NHL)和实体瘤中的研究也正在进行中。Magrolimab用于治疗MDS、AML、以及两种形式的B细胞NHL（复发或难治性DLBCL和滤泡性淋巴瘤）已被美国FDA授予快速通道资格。Magrolimab还被FDA授予治疗MDS和AML的孤儿药称号，并被欧洲药物管理局授予治疗AML的孤儿药称号。
去年12月，Forty Seven公司在第61届美国血液学会（ASH）年会上公布了magrolimab与azacitidine联合治疗MDS和AML患者的1b期试验数据。据悉，该组合疗法表现出优于azacitidine单药疗法的治疗效果：在MDS患者亚组中，患者总缓解率（ORR）达92%，其中50%的患者达到完全缓解（CR）；在AML患者亚组中，患者ORR达到64%，其中41%的患者达到CR。
吉利德依靠其在抗病毒药物领域核心产品线成为全球性的大药企，近期，其研发的抗病毒药物Remdesivir（瑞得西韦）在抗击此次新冠肺炎疫情得药物开发中发挥了重要作用，中美两地都已展开临床试验。近几年，吉利德也逐渐发力肿瘤治疗药物领域，并于2017年收购了致力于开发CAR-T细胞疗法的Kite Pharma，并成功推出全球第二款获批上市的CAR-T疗法Yescarta，治疗复发难治性大B细胞淋巴瘤的成年患者。此次收购将加强吉利德的免疫肿瘤学研究和开发产品组合。
当前，全球肿瘤免疫疗法处于研发风口，尤其是更具特异性的靶点成为研发重心，其中CD47为癌细胞上过度表达的免疫调节分子，是癌细胞为了避免被巨噬细胞吞噬而发出的“别吃我”信号，属于一种新型的免疫检查点，是肿瘤免疫治疗研发的热门靶点之一，国内外众多企业都在这一靶点上又开发布局。2009年，斯坦福大学的Irving Weissman教授在同期Cell上刊登两篇文章，详细的阐述了分布在细胞表面的CD47的作用，发现了“don’t eat me(不要吃我)”的信号。他的研究小组发现，几乎所有的癌细胞表面都有高水平的CD47分子，CD47通过与巨噬细胞表面与一种名为SIRPα的蛋白质结合，抑制了它们杀死癌细胞的能力。针对 CD47所引起的巨噬细胞叛变，以及最终使得肿瘤免疫逃逸问题，目前已研发出不少靶向CD47 的单抗/融合蛋白药物，其基本作用机制均是通过阻断CD47/SIRPα信号通路，恢复巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬作用。除了均能阻断CD47/SIRPα信号通路外，不同药物具体在影响正常细胞程度（尤其是以含有大量CD47的红细胞为代表）以及引发免疫反应、以及杀伤癌细胞上还有所差异。其中不少药物也采用了联合疗法以达到更好的治疗效果。Trillium Therapeutics——TTI-621、TTI- 6222020年1月7日，Trillium公司提供了其两款CD47抗体TTI-621和TTI- 622的I期临床更新，股价当日大涨93.96%。
Trillium阻断CD47的方法是使用诱饵受体(SIRPαFc)。SIRPαFc由与人免疫球蛋白(抗体)的Fc区连接的人SIRPα的CD47结合结构域组成。它是一种双重功能分子，设计用于：1）结合CD47并中和其抑制信号，以及 2）通过Fc区传递促吞噬(“吃”)信号，该区域结合激活巨噬细胞表面的Fc受体。
这两款SIRPαFc(TTI-621和TTI-622)的Fc区不同，使其能够调节巨噬细胞接收到的Fc“吃”信号的数量。TTI-621 (SIRPa-IgG1 Fc)是一种诱饵受体，通过其IgG1 Fc区域阻断CD47并向巨噬细胞等效应细胞传递激活信号。TTI-622 (SIRPa-IgG4 Fc)与TTI-621一样由人类SIRPa的CD47结合域组成，但它与IgG4 Fc区域相连。它们都具有与人类红细胞的结合少的优点，从而降低了贫血的风险和较大的抗原沉没效应，有望成为best-in-classCD47阻断剂
Arch Oncology公司的AO-176是一款针对CD47靶点的“best-in-class”创新全人源化单克隆抗体， 为IgG2型，相较于其他同靶点抗体，AO-176具有高度差异化特征，有潜力提高其安全性和有效性。其除了抗CD47抗体的标准机制外，能优先与肿瘤细胞结合，而不是与正常细胞结合，并且在其酸性微环境（低pH）中更有效地结合肿瘤，此外，AO-176还可直接杀死肿瘤细胞。目前AO-176目前正在进行1期临床试验，用于治疗实体瘤患者。TG Therapeutics —— TG-18012019年2月26日，TG Therapeutics宣布启动其用于复发或难治性B细胞淋巴瘤患者的抗CD47/CD19双特异性抗体TG-1801的第一阶段人体临床试验，它也是目前首个启动一期临床试验的抗CD47/CD19双特异性抗体。CD19是目前研究B细胞淋巴瘤的热点靶点，其在B细胞恶性肿瘤中广泛表达。CD47在红细胞和血小板正常细胞中普遍表达。通过同时靶向CD47和CD19，TG-1801有可能克服现有CD47靶向治疗的局限性，避免不加选择地阻断CD47从而导致对健康细胞的副作用。2019年3月，信达生物制药宣布，其自主研发的重组全人源抗分化抗原簇47（CD47）单克隆抗体候选药物IBI188在美国的I期临床研究中完成首例患者给药。IBI188已在中国和美国分别获得临床试验批准，目前正在积极开展临床试验。
IBI188是重组全人源抗CD47单克隆抗体注射液，拟用于治疗包括非霍奇金淋巴瘤、卵巢癌在内的多种肿瘤。体内外实验均显示IBI188能够结合肿瘤细胞表面的CD47抗原，阻断CD47-SIRPα信号通路，抑制CD47传递的“别吃我”信号，促使巨噬细胞识别肿瘤细胞传递的“吃掉我”信号，从而吞噬肿瘤细胞，发挥机体的抗肿瘤效应。2020年1月19日，信达生物的靶向PD-L1/CD47的双特异性抗体IBI322的新药临床试验申请获得国家药品监督管理局的临床试验默示许可，用于血液肿瘤和实体瘤。IBI-322是一种可同时靶向CD47和PD-L1的新型双特异性抗体。在肿瘤微环境中，癌细胞会通过将PD-L1（程序性死亡配体-1）表达水平上调，躲避人体免疫系统的识别和攻击。CD47蛋白是癌细胞上过度表达的免疫调节分子，与PD-1、PD-L1、CTLA-4等作用于T细胞的免疫检查点抑制剂不同，CD47主要通过与抑制性受体信号调节蛋白α（SIRPα）作用而抑制巨噬细胞的吞噬作用，并介导多种恶性肿瘤免疫逃逸机制。通过靶向CD47和PD-L1两个通路，IBI-322有望增强机体对肿瘤细胞的杀伤能力。TJ-C4（TJ011133）是天境生物通过特异性抗体筛选得到的特殊CD47单克隆抗体。2019年6月24日，天境生物完成TJ-C4在美国I期临床研究首例患者给药。2019年7月，TJ-C4的IND获得NMPA批准，将很快在国内启动针对复发或难治性急性髓系白血病的临床研究。与其他临床在研的同类CD47抗体相比，TJ-C4具有独特的抗原结合表位，这一特性使其在保留同等抗肿瘤作用的同时，与正常红细胞的结合十分微弱，不会引发红细胞的凝集，可以最大限度地减少抗体注射后引发的贫血等副作用。在临床前毒理实验中，TJ-C4几乎不影响受试动物的血红蛋白及其他血常规指标，展现出了明显优于5F9的安全性。TJ-C4有望成为一款具有全球同类最优（best-in-class）特点的创新型CD47抗体。
2019年5月，宜明昂科生物医药技术(上海)有限公司（ImmuneOnco）宣布，公司开发的靶向人CD47的IgG1 Fc融合蛋白IMM01，获得国家药品监督管理局（NMPA）的临床试验许可，用于治疗血液癌。并于2019年9月19日在中国医学科学院血液病医院顺利完成第一例受试者首次给药。2019年11月，该公司宣布其自主研发的、同时靶向CD47和CD20的双特异性抗体药物（IMM0306），获得NMPA的临床试验许可，用于难治或复发性CD20阳性B细胞非霍奇金淋巴瘤。临床前实验结果显示：IMM0306不与人红细胞结合，不诱导T细胞凋亡，在较低剂量（1.5mg/kg）即可清除淋巴瘤，具有较大临床开发前景。中试规模产量达到4g/L以上，最后得率高达60%。2019年10月，杭州翰思生物医药有限公司宣布，其自主研发的新药HX009获得国家药品监督管理局（NMPA）临床试验批件。早在2019年7月HX009就已通过澳洲伦理审评，已开始临床I期试验。HX009是翰思生物自主研发的抗PD-1/CD47双特异抗体新药，同时靶向 PD-1和 CD47，可以显著增加两者的激活免疫系统的能力，用于治疗肝癌、胃癌和结直肠癌等恶性肿瘤。PD-1抗体可以使已经枯竭的 T细胞再次大量复制，CD47抗体可通过与 CD47结合 block这个“别吃我”的信号，使巨噬细胞发挥吞噬作用。HX009通过同时激活固有免疫和获得性免疫应答以遏制肿瘤免疫逃逸、释放免疫检查点的免疫抑制以达到抗肿瘤的协同效应。2018年11月，恒瑞医药公布了旗下一款在研药物SHR-1603注射液的临床试验方案，这款抗CD47单克隆抗体于2018年6月拿下临床批件，拟用于恶性肿瘤的治疗，它是国内最先获CD47单抗药物临床试验批件的药剂，在临床前展现出了优于Hu5F9-G4的安全性和与Hu5F9近似的有效性。
针对经典的CD47-SIRPα信号，除了基于CD47的一系列抗体开发策略，还有一些其他的策略也展现了临床潜力。
2018年4月，世界上最大的私有制药企业—勃林格殷格翰公司(Boehringer Ingelheim，BI)和OSE Immunotherapeutics，宣布了一项可能超过11亿欧元(约14亿美元)的全球独家合作和许可协议。根据该协议的条款，勃林格殷格翰获得了后者在研的SIRP-α(CD47受体)拮抗剂OSE-172的全球开发、注册和推广权利。
值得注意的是，OSE Immunotherapeutics是第一个将骨髓细胞的SIRP-α作为靶点的公司。OSE-172是一种靶向在骨髓谱系细胞中表达的SIRP-α的单克隆抗体。其中SIRP-α是由骨髓谱系细胞如-DC、TAM和髓源性抑制细胞(MDSC)表达的受体。以SIRP-α为靶点，OSE-172能够阻止配体CD47结合并触发SIRP-α的细胞抑制效应。2019年1月21日，宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的Gregory L. Beatty博士团队发表在Nature Immunology上研究表示，巨噬细胞在开始工作之前需要被激活，通过CpG寡脱氧核苷酸(Toll样受体9激动剂)刺激可引起巨噬细胞中心碳代谢的变化，从而实现抗肿瘤活性。之后再抑制CD47，可以降低与癌症作斗争所需的门槛。提出了一种激活+解除抑制的“双管齐下”的治疗方式。2017年11月27日，Irving Weissman教授领导的一项重磅研究发表在Nature Immunology上，揭示了癌细胞上的第二个“don’t eat me(不要吃我)”信号。
新的研究表明，巨噬细胞表面上抑制性受体LILRB1可以与癌细胞上广泛存在的MHC1复合物的β2-微球蛋白成分(β2M)结合。此外，研究人员发现，这种结合与CD47途径一样，同样有助于癌细胞躲避巨噬细胞的吞噬，而且抑制LILRB1和MHC1复合物之间的结合显著减缓了小鼠体内肿瘤的生长。Weissman表示，可以用特异性抗体阻断这个信号，以恢复巨噬细胞杀死癌细胞的能力。这种靶向巨噬细胞的方法与目前增强T细胞抗癌活性的免疫治疗方法相结合具有很大潜力。2019年8月1日，依然还是斯坦福大学医学院Irving Weissman教授团队，在Nature上发表的一篇研究论文又发现了一个全新的“别吃我”信号，一种在癌细胞表面高度表达的名为CD24的蛋白，该蛋白也能向巨噬细胞发出“别吃我”的信号，通过与肿瘤相关巨噬细胞上高表达的抑制性受体Siglec-10（唾液酸结合Ig样凝集素10）结合，从而抑制巨噬细胞的吞噬作用。且该研究实验已经表明，在转移了人类癌症的小鼠中阻断这一信号可以使巨噬细胞细胞恢复吞噬作用，进而重新攻击癌症。该研究的另一发现是CD24信号通常似乎作为CD47信号传导互补路径，如血癌，似乎非常容易受到CD47信号阻断，对CD24信号阻断反应不敏感，而在其他癌症中，如卵巢癌，情况正好相反，这使大多数癌症都可以通过阻断其中一种信号而受到攻击，此外，如果阻止肿瘤上的多个“不吃我”信号，癌症可能更容易受到攻击，且在很多主要和次要的'不要吃我'的信号中，CD24似乎是最主要的一个。Nature重磅：斯坦福大牛继发现CD47后，再次发现新的名为CD24“别吃我”信号 | 医麦猛爆料
近年来，肿瘤免疫疗法彻底改变了癌症的治疗方式，并取得了令人欣慰的进展。免疫检查点抑制剂、过继细胞疗法、双特异性抗体，ADC药物等都已有产品上市，给部分癌症患者带来了治愈的希望，大型药企展开一系列通过收购方案扩张在该领域的布局，完善产品管线，同时也是期保持竞争地位的重要策略。
https://www.biospace.com/article/gilead-buys-forty-seven-for-4-9-billion/https://endpts.com/gilead-makes-biggest-buy-in-three-years-betting-4-9b-on-dont-eat-me-signal-cancer-biotech/https://www.businesswire.com/news/home/20200302005443/en/
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