全球拉响疫情警报，抗病毒药物研发如何安全快速推进？丨医麦课堂

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春节以来，新冠病毒的爆发给我国造成了巨大的影响。虽然国内的疫情目前趋于稳定，但近期国外疫情却出现爆发的趋势，新冠病毒已成为全世界必须共同面对的一个挑战。

目前全球范围内尚没有特效药，国内外医药研究者一直在致力于高效开发抗病毒药物。截止到2020年3月3日，登记在中国临床试验注册中心的与新型冠状病毒有关的临床实验已经有311项。新药从候选化合物的发现到临床试验的过程中，需要进行大量的临床前试验，才能保证新药在人体使用时的安全性和有效性。

在第4期《医麦课堂》上，我们请来了国科赛赋药物安全性评价中心机构负责人——董延生博士为我们带来《抗病毒药物非临床评价应对策略》的课程分享。此次课程吸引两千多名观众在线学习交流，专家与用户在线互动解疑、气氛热烈。

抗病毒药物研发有哪些特殊政策？

据董延生博士介绍，发生新型冠状病毒肺炎疫情后，根据“同情用药” 美国尚未获批上市瑞德西韦（remdesivir），CDE采用特别审批程序，从受理到批准临床仅用三天；北京德丰瑞生物技术有限公司的抗体药物BDB-001申请用于新型冠所致重症肺炎临床试验，获批只用了十天；海正药业的法匹拉韦片的申报生产注册申请于2020年2月5日受理，2020年2月17日获得附条件批准上市（国药准字 H20203029）。

这个案例充分显示药品加快上市注册程序及各个程序组合应用对药品研发上市的极大促进作用。快速审评的药物，快速上临床，减少或减免临床试验，但临床前的研究不能免掉，甚至需要加强，依据美国“动物效应法则”，重大疫情事件，可以用GLP条件下动物的药效代替人的二三期临床，但更强调非临床研究（安全性）的重要性。

抗病毒药物安全性评价应该遵循哪些原则？

据董延生博士介绍，新药研发有三大要素：安全、有效、质量可靠。药品可被批准上市的基本条件就是：病人获益大于安全风险。药品非临床安全性评价是介于临床前和临床之间的桥梁，使药物从研发到最终上市的重要环节。主要研究目的是确定潜在的毒性靶器官和毒性反应的时间、性质、程度及可逆性，来确定临床监测的安全参数，推算人体使用的安全起始剂量以及随后的剂量递增方案。

抗病毒药安全性评价一般原则

1.   执行GLP并遵循相关技术指导原则

2.   根据药品特点坚持case by case

3.   对于抗病毒药物，重点关注肺脏、呼吸功能检测、肝脏和肾脏等

4.   实践 step by step-毒性暴露结果向临床过渡，利弊权衡，重在“评价”

5.   药理毒理研究的分为整体性、综合性、阶段性，所以分阶段安评很重要。能够减少风险、降低成本、有利安评、有益临床。

目前我国药政部门对非临床安全性评价研究的内容，主要包括安全、药理学、单次重复遗传生殖致癌依赖、特殊安全性及其它安全性实验，SH的指导原则，从S1到S时以及M3，也对临床前的药物安评进行了详尽的规定。

针对不同注册分类的药物种类，非临床安全评价的要求具体不同。

不同册分类抗病毒药的安全性评价要求

2019年销量排名靠前的抗病毒药物均为小分子药物，疫苗和大分子药物市场份额并不高。这些小分子药物在药物研发过程中，临床前的安全性研究均涉及了安全要领，两个种属的一般独立，生殖毒性、遗传毒性等项目，个别的还涉及到了自然性研究。

抗病药物2019年全球销量前列产品安评信息

如何做好抗病毒药物安全性评价研究？

受试物的把控

1.受试物应该能够代表临床样品（与临床试验受试物和上市药品符合同一质量标准）；

2.如果受试物为复方制剂，建议进行各成分单独给药的试验和按复方制剂比例联合给药的试验；

3.注意原料的稳定性：如果受试物在贮存条件下易发生降解，建议以含降解产物量最高的受试物进行试验，一般不会存在；

4.杂质问题（IND申请中一般杂质限度控制可参考ICH Q3A/B，遗传毒性杂质控制可参考ICH M7）；代谢产物的问题；

5.注意供试品配制后稳定性、均一性。

动物选择依据充分

长期毒性研究一般采用两种试验动物，一种为啮齿类，另一种为非啮齿类。通常使用大鼠和Beagle犬或猴。长期毒性研究前采用体外试验体系对试验动物的种属或品系进行选择。

小分子药物应考虑：动物与人的代谢差异（肝脏及其他部位代谢均需要考虑）；体内暴露水平（生物利用度）；靶器官的敏感性；已有大量历史对照数据。

大分子药物选择最相关的动物应考虑：种属间目标序列同源性，靶点结合的亲和力、受体/配体占位以及动力学进行定量和定性的种属间比较；动物体内能够产生组织结合反应（TCR），结合位点和结合力与人一致，在动物体内能够产生相同的药理作用。

大分子药物如果选择无最相关的动物应考虑：采用动物同源蛋白评价或表达人受体的转基因动物；如果选择几种动物种属，一种也可以，要说明有药理学活性。

药物安全性评价有哪些项目？

安全药理学

主要是评价药物在治疗剂量范围内潜在的对生理功能的不良影响。主要实践内容包括三大系统的核心组合实验，以及针对小分子的体外荷试验，三大系统的核心组合实验，主要包括大树的FOB组合，以及犬或猴的心血管系统和呼吸系统实验。体外HERG实验主要是用来评估受食物对心脏的毒副作用。

急性毒性试验

常规采用的实验方法有最大耐受量法，最大给药量法、半数致死量法，固定剂量法上宪法，建设知识计量法和金字塔法的，通过这些方法，以其获得最小毒性、反应剂量、最大耐受剂量，最小致死量以及半数致死量。

重复给药毒性实验

重复给药毒性实验，以不同给药期限的长期毒性研究来分别支持药物进入临床试验和上市申请。重复给药毒性实验所涉及的检测指标，在相应的指导原则里都有较为详细的规定。具体包括：常规指标、血液学指标、血生化指标、尿液指标、体温、血压、呼吸、心电、眼科、警察等以及组织病理学的检测。针对不同的受食物，偶尔会涉及特殊的指标，比如说生物制剂的免疫原性和免疫毒性等指标。

遗传毒性实验

常规包含阿姆斯实验、染色体畸变试验及微核试验、生殖毒性实验案。关注的重点不同，可以分为一段、二段和三段实验，一段实验重点关注母带的生育率以及胚胎发育毒性。二代本实验重点关注胚胎毒性和潜在的直接毒性。三代实验主要观察指代动物的生殖毒性，其中一段的大树的一段和二轮实验，在临床前研究阶段，常规开展大鼠的三段实验和加粗的2.4元，在NDA阶段开展研究。

局部毒性实验

主要针对非口服制剂，在给药局部以及全身引起的毒性反应。常规包括刺激性、过敏性和溶血性等实验内容，刺激性主要指给药局部，可逆性的炎症改变，过敏性重点考察1~4行，护敏反应、溶血性实验重点考察溶血及红细胞的聚集，免疫性溶血及非免疫性溶血。

生殖毒性试验

一般分为三个阶段：

Ⅰ段为生育力及胚胎发育毒性试验，主要是检测雌性受孕、分娩、活胎与死胎、外观、骨骼与内脏情况，还有雄性生育能力；

Ⅱ段为致畸敏感期毒性试验（大鼠和兔），主要是检测胚胎毒性和潜在致畸性；

Ⅲ段为围产期毒性试验（大鼠），主要是检测子代动物的生殖毒性。

局部毒性试验（非口服药物）

主要是检测药物是否在局部产生毒性反应

1.刺激性：给药部位的可逆性炎症改变；

2.过敏性：主要是变态反应或超敏反应也叫特异性免疫反应，表现为组织损伤或生理功能紊乱，异常或病理性的反应；

3.溶血性：主要观察是否发生溶血及红细胞凝聚，发生 免疫性溶血和非免疫性溶血。

本期课程总结

董延生博士强调，新药研发有三大要素：安全、有效、质量可靠。药品可被批准上市的基本条件是：病人获益大于安全风险。在当前疫情严峻形势下，快速审评的药物，快速上临床，减少或减免临床试验，但临床前的研究不能免掉，甚至需要加强。其中，药理毒理研究分阶段安评很重要，它能够减少风险，降低成本，有利安评，有益临床。总之，进行科学、合理、阶段性的安全性评价研究，将有助于抗病毒药物向临床试验的进展。

医麦课堂直播间互动答疑

Q1.最近协和和疾控中心做的动物模型，为大家研究疫苗和药物，提供了很好的模型工具。但是在体外部分，怎么验证疫苗和药物的有效性，没有毒株怎么办呢？

董延生博士：目前获得毒株的实验室有限，只是几个国家级研究单位，可以寻求他们的合作。抗病毒药物毒理研究需采取个案原则，根据药物作用机理，现有技术标准，进行试验组合。体外有效性可以某种程度的验证药效，但最终还是需要体内的野生型病毒试验。

Q2.新冠的动物模型需要在p3实验室做么？

董延生博士：动物模型试验如果使用的是假病毒，可以不用P3；野生型需要使用P3。目前CDE还是希望看到P3的数据。

Q3.现在国内已经有成熟的新冠动物模型了吗？

董延生博士：目前有多家单位在做hACE2的小鼠，包括赛赋，各家进度不一，目前中检院和协和动物所已经可以提供。

Q4.赛赋医药目前针对哪类新冠药物的安评实验较多?

董延生博士：目前赛赋正在开展国家科技部疫情应急药物研发的疫苗、抗体、化药分别4、2、1个品种，北京市2个化药，企业立项的化药2个。针对疫情品种的研发，从国家到企业都很重视。

Q5.请问干细胞的药代研究怎样做？毒性试验怎么设计？

董延生博士：干细胞药代主要研究内容主要关注干细胞示踪，非靶细胞及靶部位分化；毒性试验单次、重复、安全药理、裸鼠体内致瘤、裸鼠体内促瘤、体外软琼脂克隆、制剂安全性、异常免疫反应等。

Q6.请问CRO在做申办方项目时，会采取保守保守的方案设计？还是精简的设计？

董延生博士：CRO的设计，首先要关注科学性，以及药监部门的具体要求，在符合要求，能科学解决问题的前提下，尽可能的精简。

Q7.老药新用的非临床研究是否可省，不可省与新药是否一致，有没有快速应对的策略？

董延生博士：要看具体新用的用药方案，如果针对物质基础的原有数据可以支撑新的用药方案，可以省略临床前研究内容。如果不能，需开展部分研究。

Q8.这次上了300多个临床试验，很多老药都没有做安评，是因为新冠这个特殊的疾病吗？

董延生博士： 疫情用药特殊需求。

Q9.能介绍一下新冠病毒药物活性测试研发单位吗？

董延生博士：目前国内有些做这方面工作的单位，有科研院所，也有企业，如果需要对接或联系，可以后续交流。

Q10.非临床安全性评价如果出现阳性结果，应该如何处理？

董延生博士：这个没有准确的答案，疫苗的评价相对简单，所以周期会短。收益与风险评估，需要企业、CDE一同评估协商。

Q11.是不是很多药可以平行实验缩短周期，大家可以尽早提交样本给这些安评中心?

董延生博士： 部分项目可依次重叠开展，缩短周期。赛选阶段是可以的，申报阶段的研究，工作量大，要看研究机构的技术通量了。

Q12.目前国内研发最快的疫苗估计在什么时候可以进入临床？

董延生博士：疫苗最少的临床前安评可以做一个N+1次给药的长毒，来支撑快速审评。

Q13.针对新冠病毒的治疗，疫苗，抗体，化药，您觉得哪个能够最快取得临床应用的成果？

董延生博士： 按照我们目前获得结果来看，最有希望的是化药。

Q14.国家限制兽用小分子化药，而在新冠疫情上很是追捧，为什么兽药上限制如此严格，会不会考虑兽药上的放开？

董延生博士：既往曾有兽药转人用医药的历史，但是质量控制是关键。

Q15.磷酸氯喹的临床剂量可能致死，之前没有做爬坡的安评实验吗？听说羟氯喹毒性小，但是也没有人去验证吧？当时体外筛的时候，为什么没有去考虑曾经在疟疾上验证毒性小的羟氯喹？

董延生博士：目前针对氯喹和羟氯喹的研究，我们也有在执行的项目。每个药物研发的背后都有很多故事，具体的一件小事，都可能影响到最终的执行和结果。

Q16.如何判读和避免非临床研究试验中出现人与动物对药物反应的种属差异？

董延生博士：动物种属选着很重要，选择相关动物开展试验，并且尽可能使用啮齿类和非啮齿类动物数据来外推人的安全性。但即使这样，外推的准确率也不到80%。但这是目前最有效的研究手段了。所以临床试验的首次用药剂量等具体方案的设计需要谨慎。

Q17.治疗肺部感染，吸入类剂型会不会效果更明显，这类项目需要哪些特殊安评实验呢？现在国内有类似产品上临床吗？此类安评试验的试验周期大概多久呢？

董延生博士：吸入方式给药是有效的治疗肺部疾病的手段，除常规的评价内容外，需要重点关注上呼吸道的组织分布以及刺激性等。目前国内有其它适应症的吸入制剂，但是针对新冠的没有。具体周期根据品种具体情况确定，一般讲，会比常规给药途径多出2-3个月。

Q18.有新生儿感染病例，他们的用药方式是不是有挑战，如果吸入式可能更可控，但是这个毒性研究就不知难不难了？

董延生博士：吸入制剂的临床前研究还是有一定难度的，主要是给药的吸入装置，以及我国既往这方面研究基础薄弱。赛赋有吸入给药装置，可以开展相关研究。

往期直播回顾

第一期：医麦课堂丨如何快速获得抗新冠病毒抗体序列和抗体亲和力信息第二期：独家解密新冠病毒感染诱发的细胞因子风暴丨医麦课堂第三期：独家解密新冠肺炎的药物临床试验要点 | 医麦课堂

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