Intellia公司首个CRISPR基因编辑疗法获批临床，治疗镰状细胞病丨医麦猛爆料

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2020年4月1日/医麦客新闻 eMedClub News/--去年7月，CRISPR技术领域三巨头之一的CRISPR Therapeutics与合作伙伴福泰(Vertex)发起的I/II期临床试验中，第一名美国镰状细胞病(SCD)患者接受了CTX001（一种自体的、CRISPR/Cas9基因编辑的造血干细胞疗法）的治疗。这是美国首次将CRISPR疗法用于治疗遗传性疾病，成为CRISPR治疗史上的一个里程碑。

今日，该领域迎来新进展。同为三巨头之一的Intellia Therapeutics宣布，美国FDA已经接受了基于CRISPR/Cas9基因编辑技术的工程细胞疗法OTQ923治疗SCD的IND（investigational new drug）申请，该申请由其合作伙伴诺华（Novartis）提交，同时也触发了其对Intellia公司的一项里程碑付款。

OTQ923是Intellia与诺华合作开发的一种基于CRISPR/Cas9基因组编辑的造血干细胞(HSCs)疗法，用于治疗SCD；通过靶向编辑HSC的DNA，诱导胎儿血红蛋白(HbF)表达，编辑后的细胞返回患者体内，HbF的表达有望减少镰状血红蛋白(HbS)的有害影响。这项1/2期临床试验将在具有严重SCD并发症的成人患者中评估OTQ923。

CRISPR/Cas9在2012年被发现，通常简称为CRISPR，它使科学家能够在特定的点对DNA进行精确的改变，并可能改变遗传疾病的治疗。大多数科学家担心编辑遗传基因的伦理问题，但许多人依然对通过编辑只影响患者的基因治愈疾病的机会而感到兴奋。

Intellia公司成立于2014年，CRISPR先驱Jennifer Doudna是其创始人之一。作为目前将CRISPR-Cas9技术玩儿得最“6”的几家基因编辑公司之一，Intellia意在针对在Ex Vivo与In Vivo基因治疗开发出专有的革命性产品，使用成熟的细胞传输技术来充分发挥、拓展CRISPR-Cas9的能力，从而成功插入和修复基因中的DNA，以达到治疗的目的与效果。Intellia通过不断优化CRISPR-Cas9技术，致力于为患者快速开发出具有针对性的治疗药物。

▲ Intellia公司产品管线（ 图片来源：Intellia公司官网）

CRISPR体外编辑策略的临床研究转化

随着CRISPR基因编辑技术的发展，从去年开始，基于CRISPR技术的人体临床试验陆续展开。这其中，CRISPR技术领域三大上市公司Editas Medicine、CRISPR Therapeutics、Intellia Therapeutics以及宾夕法尼亚大学的研究机构在其中扮演了重要角色。

与Intellia公司类似，CRISPR Therapeutics公司针对已知的疾病（如β-地中海贫血和镰状细胞病）在体外进行编辑，是第一家将基因编辑技术用于人类的生物制药公司。

其领先的候选产品CTX001是基于和Vertex公司之间的共同开发和商业化协议开发的，CTX001是一种实验性的、自体的、CRISPR基因编辑的造血干细胞疗法，目前正在在欧洲和美国对患有输血依赖性β地中海贫血(TDT)或严重镰状细胞病（SCD）的患者进行1/2期临床试验，正在欧洲进行的1/2期临床试验是首个由制药公司发起的CRISPR临床试验，并且是欧盟批准的首个。

2019年2月，第一名TDT患者在德国的1/2期临床研究中接受了CTX001治疗，这标志着该公司首次在临床试验中使用CRISPR/Cas9疗法。1/2期开放标签试验的目的是评估单剂量CTX001对18至35岁、非β0/β0亚型TDT患者的安全性和有效性。2019年4月16日，美国FDA授予CTX001快速通道指定，用于治疗输血依赖性β地中海贫血(TDT)。

对于CTX001治疗镰状细胞病(SCD)，2019年1月，美国FDA授予其针对SCD的快速通道指定。同年7月，第一名美国镰状细胞病(SCD)患者接受了CTX001的治疗。这是美国首次将CRISPR疗法用于治疗遗传性疾病，成为CRISPR治疗史上的另一里程碑。

此外，欧洲药品管理局(EMA)等多个国家的监管机构已经批准了CTX001用于TDT和SCD的临床试验申请。2019年11月，该公司公布了目前两名接受CTX001治疗的患者积极的安全性和有效性数据，这些患者的成功帮助该公司在后续普通股发行中筹集了逾2.7亿美元。

除了企业，另外不得不提的是，美国宾夕法尼亚大学（University of Pennsylvania）的研究团队也在2019年4月开启了应用基于CRISPR技术改造过的T细胞疗法（NYCE T细胞疗法）治疗癌症（多发性骨髓瘤和肉瘤）的人体临床试验，并于2019年11月6日在美国血液学学会（ASH）会议公布了一份研究摘要，这也是该研究第一个临床试验的早期数据。Carl June博士还将CRISPR技术应用于CAR-T细胞。

2020年2月6日，美国宾夕法尼亚大学Edward A. Stadtmauer等人在Science 在线发表的NYCE T细胞在人类I期临床试验的结果显示，多重CRISPR/Cas9编辑工程改造的T细胞在难治性癌症患者中的安全性和可行性。该研究数据涉及的3名参与者，2名患有难治性晚期骨髓瘤（多发性骨髓瘤），1名患者患有难治性转移性肉瘤，且对之前的多种治疗无有效反应。据悉，Stadtmauer团队将陆续在18名癌症患者身上进行试验，预计将会持续到2022年。

而在国内，早在2017年，四川大学华西医院肿瘤学家卢铀教授研究小组率先开展的全球首例CRISPR/Cas9临床研究，利用该技术敲除了来自肺癌患者T细胞的PD-1。目前，国内多家医院机构也利用PD-1敲除的T细胞（基于CRISPR/Cas9技术）治疗前列腺癌、膀胱癌和肾细胞癌等的试验也在启动中。

Editas Medicine在体外项目EDIT-301，是一种基于CRISPR技术治疗镰状细胞病和β-地中海贫血的工程细胞药物，目前正处于启动IND阶段。该公司还在2019年12月11日和一种新型聚合物纳米颗粒技术平台的开发者GenEdit公司签署了一项全球独家许可和合作协议，该平台用于基因疗法的非病毒和非脂质传递。GenEdit开发了一套基于CRISPR技术的综合递送系统，包括基因敲除和基因修复疗法，使递送更安全，效率更高。

体内和体外广泛布局

今年3月初，领先的CRISPR基因组编辑公司Editas Medicine和合作伙伴艾尔建(Allergan)宣布，其CRISPR疗法AGN-151587 (EDIT-101)治疗Leber先天性黑蒙10(LCA10)患者的I/II期临床试验Brilliance在Oregon Health & Science University (OHSU) Casey Eye Institute完成了首例患者给药。这项临床试验是全球首个在体CRISPR基因编辑临床研究，此次给药是CRISPR基因编辑技术发展的又一次里程碑。

而在体内递送这一领域，除了Editas Medicine，Intellia也尝试利用CRISPR技术治疗甲状腺素运载蛋白淀粉样变性(ATTR)，这是一种罕见且可能危及生命的肝脏疾病。该公司计划在2020年年中提交其体内候选药物NTLA-2001的IND申请，用于ATTR，并预计在2020下半年进行第一批患者给药。

Intellia拥有诺华专有的脂质纳米粒子（LNP）递送技术，并将其作为体内基因编辑的递送载体，NTLA-2001便是基于LNP递送技术将CRISPR/Cas9组合递送到肝脏，实现对肝细胞内的突变甲状腺素运载蛋白（TTR）基因特定DNA实施敲除编辑。

Intellia完成了一项为期12个月的LNP制剂持久性研究，证明了LNP技术是一种同样强大而有效的CRISPR/Cas9传递方法，并具有良好安全性和耐受性。LNP几乎是迄今为止所报告的CRISPR/Cas9成分最有效的系统性递送技术，而NTLA-2001也预计将是第一个进入临床的全身给药的在体CRISPR/Cas9疗法。

我们期待这项临床试验能顺利启动，为CRISPR技术的临床和商业转化提供更多有参考价值的临床数据，以造福更多的患者！

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参考出处：

https://www.biospace.com/article/releases/fda-accepts-investigational-new-drug-application-for-crispr-cas9-based-sickle-cell-disease-therapeutic-candidate-developed-under-collaboration-with-intellia-therapeutics-/

https://www.biospace.com/article/releases/allergan-and-editas-medicine-announce-dosing-of-first-patient-in-landmark-phase-1-2-clinical-trial-of-crispr-medicine-agn-151587-edit-101-for-the-treatment-of-lca10/

https://www.biospace.com/article/allergan-and-editas-dose-1st-patient-in-crispr-trial/

https://endpts.com/tackling-inherited-blindness-editas-and-allergan-use-crispr-for-the-first-time-in-the-human-body/

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