推进iPSC/ESC衍生的通用CAR-Treg细胞疗法的开发，Sangamo与细胞直接转化技术新锐达成合作许可丨医麦猛爆料

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2020年4月23日/医麦客新闻 eMedClub News/--日前，英国公司Mogrify Ltd (Mogrify®)和基因药物公司Sangamo Therapeutics宣布他们已经签署了一项合作和独家许可协议，Sangamo公司将基于Mogrify公司的专利诱导多能干细胞(iPSCs)和胚胎干细胞(ESCs)，以及其自身的锌指蛋白(ZFP)基因工程嵌合抗原受体调节性T细胞(CAR-Treg)技术，开发同种异体细胞疗法。

根据协议条款，Mogrify将负责发现和优化从iPSCs或ESCs到调节性T细胞（Treg）的转化技术，而Sangamo将被授予独家权利，使用Mogrify的技术从iPSCs或ESCs生成Treg。Sangamo希望利用其ZFP基因工程技术和治疗开发能力，将这些Treg转化为新的“现货型”同种异体CAR-Treg细胞疗法候选产品，并希望将它们临床开发，最终注册为治疗药物，用于炎症和自身免疫性疾病的治疗。

Sangamo将向Mogrify支付一笔预付款。Mogrify也有资格获得与开发和监管里程碑以及产品销售相关的潜在额外款项。

锌指核酸酶（ZFN）基因编辑技术领导者

Sangamo成立于1995年，它一直是基因疗法领域的领导者，致力于通过基因编辑的强大能力生产治疗性蛋白质，把开创性科学转化为对遗传疾病患者产生重大影响的新型基因疗法。与其他基因编辑公司不同的是，Sangamo主要采用锌指核酸酶（ZFN）基因编辑技术。

该公司开发的ZFN平台是一款强大的基因编辑技术，可用于特异性敲除基因或将治疗基因插入到精确位置，更是目前基因编辑的三大技术之一（基因组三大编辑技术是指锌指核酸酶（ZFN）、转录激活因子样效应子（TALEN）和CRISPR技术）。基于该平台，Sangamo公司主要形成了基因编辑和基因调控两大应用方向，开发针对各类疾病的基因和细胞疗法。

▲ZFN基因编辑和ZFP-TF（锌指蛋白转录因子）调控基因表达

（图片来源：Sangamo官网）

基于其独特的ZFN技术，Sangamo在全球范围内也吸引了众多的合作伙伴，包括将与英国制药公司Shire（被武田制药收购）合作开发开发亨廷顿氏病（HD）基因疗法；与吉利德旗下Kite合作开发治疗癌症的下一代自体和异体细胞疗法；与赛诺菲合作开发基因编辑的细胞疗法，以治疗β-地中海贫血和镰状细胞病；与辉瑞联合开发治疗A型血友病的基因疗法；还有不久前于Biogen达成合作，共同开发神经退行性疾病的基因调节疗法。

目前，该公司开发了一系列基因和细胞疗法产品线，临床前阶段11项，临床阶段的有5项；其中，SB-525于去年年底提前完成了向辉瑞公司的转移。SB-525的第三阶段IND和开发将交由辉瑞进行，辉瑞将在2020年推进这项3期临床研究，并已开始纳入患者进入3期引入研究。临床阶段项目主要针对血友病、β-地中海贫血、法布里病以及镰状细胞病等。

▲Sangamo产品线（图片来源：Sangamo官网）

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推进同种异体CAR-Treg细胞疗法的开发

Sangamo的细胞治疗主管、高级副总裁Jason Fontenot说：“此次与Mogrify公司的许可协议为Sangamo提供了Mogrify的细胞转换技术，这将使我们在开发现货型同种异体CAR-Treg细胞疗法时，有更多的选择。我们希望这次合作能够加速我们对CAR-Treg细胞疗法的开发，使我们能够更快地为炎症和自身免疫性疾病患者提供治疗。”

2018年，Sangamo收购了专注于Treg（调节性T细胞）开发的公司TxCell，这为其带来了一个即将进入临床转化的CAR-Treg项目TX200(靶向人类白细胞抗原A2，HLA-A2)；Sangamo则计划将其ZFN基因编辑技术与CAR-Treg平台相结合，以开发更安全、更有效的针对一系列自身免疫性和炎症性疾病的治疗方法。

CAR-Treg在治疗免疫性疾病方面具有很大的潜力且处于领导者地位，因为Treg（调节性T细胞）是一类控制体内自身免疫反应性的T细胞亚群，是机体免疫系统的交通警察，能够有效指导其它免疫细胞何时出动以及何时停止行动。它主要参与抑制免疫反应，而不是攻击入侵者，确保免疫系统不会错误地伤害健康的器官，同时还能保护身体不受致病微生物的侵害，对于预防自身免疫系统疾病发挥着重要作用。CAR-Treg是Treg通过基因工程表达CAR，以精确定位自身免疫和炎症病理部位，也是近年来研究的一大热点。

Mogrify的技术可以将任何人类细胞类型转换成任何其他人类细胞类型。这种转化是利用转录因子或专有大数据技术识别的小分子实现的。其iPSCs和ESCs可为Treg的产生提供了一种的经久不衰起始材料，并促进了更复杂的工程和更大的制造可扩展性，潜在地使所产生的治疗更具有成本效益，从而更容易被更多的患者接受。

细胞转换技术

说到细胞转换技术，我们不得不提的是，日本山中伸弥(ShinyaYamanaka)教授2006年发现的诱导多能干细胞（iPSC）技术。

2006年，日本科学家山中伸弥（Shinya Yamanaka）用逆转录病毒将四个转录因子（OSKM）引入特化的成体细胞，成功诱导它们去分化成多能干细胞（iPSC）。这些细胞在实验室中表现出与胚胎干细胞相当的能力，又避开了胚胎干细胞的伦理问题，在疾病模拟、药物筛选和细胞治疗中有着巨大的应用前景，被人们视为细胞疗法的新希望。山中伸弥也因为iPS技术赢得了2012年的诺贝尔生理/医学奖。

自此，日本将“iPSC技术产业化”做为国家重点发展的领域，并且向全世界范围内扩张，目前在疾病治疗、再生器官等各领域探索其应用。iPSC技术也是目前细胞转换中最为常规的方法，即将某种成熟细胞先转化回干细胞，再从干细胞转化为其它成熟细胞（具体类型根据研究目的决定）。

那么，是否有一种方法能直接将一种成熟细胞，转化为另一种成熟细胞呢？也仅仅在山中伸弥教授取得该发现几年后，科学界和产业界就开始探索改变细胞类型的捷径，他们称之为“直接重编程”。这是一种类型的成熟细胞经诱导后能直接变成另一种类型的成熟细胞的方法，不需要借助iPS细胞这一中间阶段，对再生医学有着巨大的前景。Mogrify公司就是致力于成熟细胞直接互相转化技术研发和应用的公司之一。

成熟细胞直接转化的探索者

总部位于英国剑桥的Mogrify成立于2019年2月，到目前仅一年左右的时间，该公司已累计吸引投资超过2000万美元（370万美元种子轮融资和1600万美元A轮融资等）。Mogrify公司的目标是通过新颖的细胞转化技术来改变细胞疗法的开发。

该公司开发了一种专有的细胞直接转换技术平台（也叫Mogrify平台），可以将任何来源的人类细胞类型转换为其他任何目标的人类细胞类型。这种转化是利用转录因子或专有大数据技术识别的小分子实现的，具体来说，该平台采用系统的大数据方法，从下一代测序和基因调控网络中识别转化细胞所需的转录因子(体外)或小分子(体内)的最佳组合。

但是，人体内存在数百种细胞类型，以及更多数量的转录因子（调节细胞重编程的因子），因此，找到用于合适细胞间直接转化的正确因子并不容易。Mogrify平台通过计算机模型大数据库能准确预测“正确的组合”，即哪种或哪些因子是不同成熟细胞之间直接转化所必需的，或能有效地解决这一难题。该平台技术在2016年发表在Nature Genetics上，文中该模型已被用于173种人类细胞类型和134种组织，并成功预测了一些已在文献中发表的细胞转化。

▲ Mogrify预测的一些已在文献中发表的细胞转化（图片来源：Nature Genetics）

Mogrify正在利用这个平台开发新的细胞疗法，致力解决肌肉骨骼、自身免疫、癌症免疫治疗、眼部和呼吸系统疾病；并在细胞转化方面形成一个广泛的知识产权定位，从而展示出适合作为细胞疗法开发的安全性、有效性和可扩展的制造特性。到2023年，Mogrify的市场规模预计将达到350亿美元，Mogrify的独特定位是通过知识产权许可、产品开发和药物开发来实现其技术的商业化。

Mogrify公司认为，理论上来说，与iPSC技术相比，直接细胞重编程技术更加安全，可避免与iPSC相关的一些问题，如iPSC未成熟状态带来的不稳定性、任何多能干细胞留在体内可能带来的患癌风险的增加。但相对于iPSC技术的研究，直接重编程转化细胞的研究还处于更初始的阶段，不过它依然激发着人们对再生医学领域的探索。

未来可期

Mogrify公司首席执行官Darrin M. Disley博士表示：“Mogrify公司很高兴此次与美国生物制药公司达成第二笔商业交易，这也是我们在T细胞免疫治疗领域的第一笔商业交易。Mogrify公司专利的系统性细胞转换技术与Sangamo的调节性T细胞平台和专利的ZFP平台的结合是一个绝佳的组合。Sangamo公司处于世界一流的ZFP基因编辑平台开发的前沿，我们很高兴能与这样一家创新的公司合作。”

Mogrify公司的预测系统或将促进人类重编程细胞的产生，加速细胞转化领域的发展，从而推动基于这类技术的疗法的诞生；我们有理由期待其与Sangamo公司创新技术的结合互补或能产生1+1大于2的效果，更快推进候选产品的开发！ 

参考资料：

https://www.biospace.com/article/releases/mogrify-and-sangamo-announce-collaboration-and-exclusive-license-agreement-for-mogrify-s-ipsc-and-esc-derived-regulatory-t-cells-/

https://www.nature.com/articles/ng.3487

Mogrify公司官网

Sangamo公司官网

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