A型血友病基因疗法赛道开启，首款产品已在美国和欧洲两地提交上市申请丨医麦猛爆料
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2019年12月24日/医麦客 eMedClub/--11月21日，BioMarin Pharmaceutical公司宣布已向欧洲药品管理局(EMA)提交了valoctocogene roxaparvovec(以下简称: valrox)的营销授权申请(MAA)，治疗A型血友病成年患者。这是全球首个针对血友病的基因疗法的上市申请。BioMarin预计其提交的MAA将于2020年1月开始加速评估。
一个月后的今日， valrox的上市步伐再次向前迈进一步，BioMarin公司宣布已向美国FDA递交了valrox的生物制品许可申请（BLA），治疗A型血友病成年患者。预计对这一BLA的审评将在2020年2月开始。这也是美国FDA受理的第一份血友病基因疗法上市申请。
目前，valrox已经获得美国FDA授予的突破性疗法认定和欧盟授予的PRIME药品认定，以及EMA和FDA授予的孤儿药资格。
百亿美元血友病市场
血友病分为 A 、B 两型。B型血友病是由于缺乏必要的凝血因子IX(FIX)而造成的凝血功能障碍，发病率大约为3.5万分之一。A型血友病是凝血因子VIII(FVIII)缺乏所导致的出血性疾病，约占先天性出血性疾病的85%，发病率大约是B型血友病的4倍，使其成为更有利可图的市场。血友病的全球市场（主要由治疗血友病A和血友病B构成）已经超过100亿美金，预计在2025年超过151亿美金，17-25年的复合增长率达到4.5%。
另一方面，对于此类患者来说，轻微的受伤可能导致疼痛和可能危及生命的出血，严重血友病患者通常肌肉和关节会出现自发流血，可能造成永久关节损伤。目前，血友病的治疗方法主要通过每周多次输血补充凝血因子，可选用血浆、凝血酶原复合物(PCC)、因子IX浓缩物和重组因子IX制品等，虽可一定程度控制病程，但仍有出血风险，也给患者带来许多副作用和很大的经济负担。
近年来，虽然市面上已经出现了一些创新型药物，例如罗氏针对A型血友病的Hemlibra(emicizumab-kxwh, 双特异性因子IXa和因子X定向抗体)，不但是第一款获批的皮下注射血友病疗法，而且是首款治疗血友病的非凝血因子疗法。每周一次皮下注射，根据罗氏定价，该药物第一年用药成本为48.2万美元，此后每年44.8万美元。但这还远远不够，人们对号称“一次性”治疗的基因疗法治愈血友病充满期待。
血友病基因疗法竞争格局
A型血友病基因疗法领地竞争激烈，在所有的在研A型血友病基因疗法中，valrox拥有最长时间的数据，预计该公司将在2020年中期对4年的II期研究数据提供进一步的更新。除了BioMarin Pharmaceutical，另外两家公司(Spark Therapeutics和Sangamo Therapeutics)也正在开发针对A型血友病的基因疗法，并且取得瞩目的成果。
但目前，valrox的主要竞争对手是罗氏的皮下注射药物Hemlibra（一种双特异性抗体），自2017年推出以来一直风靡市场；2018年，Hemlibra在美国的销售额达到了1.54亿美元，在全球的销售额达到了2.24亿美元。而就在一周前，罗氏历时10个月，以48亿美元完成了对Spark的收购，A型血友病基因疗法下一个最先进的项目SPK-8011（由Spark开发、正处于III期试验研究）也一并被收入囊中。自此，罗氏手握两款血友病领先疗法。
离SPK-8011最新的临床更新已有一年多，这些结果包括12例患者，其中7例以高剂量接受了测试。虽然大多数患者停止了出血并且不依赖输注，但一名接受SPK-8001治疗的患者已住院，需要肾上腺皮质激素。Spark表示计划在测试中包括预防性类固醇。人们希望，通过预先使用类固醇，而不是根据需要，可以解决对该项目免疫原性问题的担忧。除免疫原性问题外，SPK-8011尚未将FVIII水平恢复到正常范围内。
在基因疗法领域，也许更令BioMarin担忧的是Sangamo/辉瑞的合作资产SB-525，其在今年4月公布了有希望的结果，尽管只涉及2名患者。输注后第6周，2名最高剂量组的患者FVIII达到正常值的140％和94％(OS法)，93％和65％(CS法)。
今年7月的更新结果显示，最初被给予最高剂量SB-525的2名患者分别被随访了19周和24周，FVIII的活性维持在正常水平。同时，2名新入组的患者显示出FVIII水平升高，其中1例在治疗后7周超过了正常阈值，且另一名患者已达到足以被归为轻度血友病的水平。
今日，Sangamo 还宣布提前完成了SB-525向辉瑞公司的转移。SB-525的第三阶段IND和开发将交由辉瑞进行，辉瑞将在2020年推进这项3期临床研究，并已开始纳入患者进入3期引入研究。根据2019年12月双方对A型血友病基因疗法全球开发和商业化合作协议的修正条款，Sangamo目前获得了2500万美元的里程碑式付款。
此外，今年10月诺和诺德和bluebird联合宣布达成为期三年的合作协议，双方旨在开发治疗遗传疾病的下一代基因组编辑疗法。合作的重点将利用bluebird的基于mRNA的归巢核酸内切酶基因编辑技术--megaTAL技术来开发A型血友病的基因疗法。
拜耳公司的A型血友病基因疗法DTX201（AAVhu37 FVIII）的1/2期临床试验也取得积极结果，并在12月7-10日举行的第61届ASH年会上公布。拜耳还与瑞士CRISPR Therapeutics公司建立了一家名为Casebia Therapeutics的合资企业，试图基于CRISPR基因编辑技术血友病的新型疗法。
ASH2019：拜耳AAV基因疗法在A型血友病的1/2期临床试验结果积极丨医麦猛爆料
积极且持续的临床疗效
血友病基因疗法竞争已经白热化，但可以确定的是，BioMarin以及其他A型血友病基因疗法将需要获得与潜在高昂定价相匹配的治疗效果，即让所有患者都获得FVIII正常范围的表达，并且患者之间差异很小、很少有患者没有反应。
valrox是一种使用AAV5病毒载体递送表达FVIII的转基因的基因疗法。它的优势在于患者可能只需要接受一次治疗，肝细胞就可以持续表达FVIII，从而不再需要长期接受预防性凝血因子注射。
这一申请是基于正在进行的3期临床试验的中期数据分析，以及I/II期临床试验的最新3年疗效数据。
今年5月更新的III期GENEr8-1研究结果显示，在6e13 vg/kg队列中，达到给药后第26周的16名研究参与者中的7名达到或超过预先指定的40 IU/dL的FVIII水平(显色底物(CS)测定)。在4月30日截止日期之后，另外一名参与者符合该标准，使总数达到8名参与者。中位年出血率(ABR)为0，平均ABR为1.5，意味着与所有患者均接受护理预防标准的基线水平相比，减少了85%。此外，在5至26周内，年化FVIII使用中位数减少了84％，平均FVIII使用率减少了94％。
在国际血栓和止血学会2019年会（ISTH2019）上公布的I/II期临床试验最新数据显示，FVIII输注和平均年出血率(ABR)大幅降低超过92%，在观察期间持续(高剂量3年，低剂量2年)；且高剂量组在接受治疗的3年过程中，FVIII输注和平均ABR平均下降达96%，患者不再需要预防性FVIII注射。
▲ I/II期数据（图片来源：BioMarin）
对基因疗法的一个顾虑是它的疗效能否长期维持，BioMarin对FVIII水平的检测表明，I/II期临床试验中接受治疗后3年的过程中，FVIII的表达水平已经进入了一个平台期，表达水平下降的速度显著减缓。这意味着这一基因疗法有望带来持久、长期的FVIII表达。
血友病基因疗法的市场赛道已经开启，我们期待valrox早日获得批准，造福更多患者！
参考来源：
BioMarin官网https://investors.biomarin.com/download/BMRN_ISTH+2019_Pasi+Late+breaker+FINAL.pdfhttps://investors.biomarin.com/download/BioMarin_Corporate+Deck+_090919.pdfhttps://www.businesswire.com/news/home/20191223005185/en/
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