新冠抗体治疗新突破，100%阻断感染展现巨大潜力丨医麦猛爆料

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2020年5月18日/医麦客新闻 eMedClub News/--随着COVID-19的全球大流行，生物制药公司和生物技术公司等都在正竭力开发抗病毒药、疫苗、临床抗体等各种应对措施。

总部位于圣地亚哥的Sorrento Therapeutics一周前宣布将与总部位于纽约的西奈山医疗系统（Mount Sinai Health System ）合作开发一种名为COVI-SHIELD的抗体鸡尾酒疗法，以治疗COVID-19。该合作伙伴关系旨在创建抗体产品，这些产品可以充当“保护性屏障”，抵御SARS-CoV-2感染。

预计COVI-SHIELD将提供三种抗体的混合物，这些抗体结合起来可以识别SARS-CoV-2 Spike蛋白的三个特定区域。

近日，Sorrento公司便宣布了一则好消息，其中一种抗体STI-1499在实验室测试中对SARS-CoV-2显示出100％的抑制作用。

STI-1499：100%的新冠病毒抑制作用

Sorrento Therapeutics公司联合创始人、董事长兼首席执行官Henry Ji（季红俊）博士表示：“Sorrento大约三个月前开始筛选自己的全人抗体文库，并与西奈山（Mount Sinai）合作从恢复的COVID-19患者中获取B细胞以鉴定中和抗体。先导抗体STI-1499来自我们公司广泛的抗体文库。我们筛查了大约10亿种抗体，发现大约100个具有进一步筛选的特征，然后我们从中选择了大约12个具有中和活性的。”

▲ Sorrento公司CEO-季红俊(Henry Ji)博士(图片来源 中国网)

然后，他们与德克萨斯大学医学分校（该分校能获得活病毒）合作，他们能够筛选出12种最有希望的抗体。

季红俊博士说：“这些数据给我们留下了深刻的印象。其中一种抗体（STI-1499）非常强大，在非常低的浓度下它都能100％完全预防感染或抑制感染。在我们的研究中，甚至没有一种病毒从这一抗体中逃脱。”

目前，Sorrento相信STI-1499将是与西奈山一起开发的三抗体鸡尾酒疗法COVI-SHIELD中的第一个抗体。此外，由于其强大的功效，该公司还计划开发该抗体作为独立疗法COVI-GUARD。

监管事务和质量副总裁Mark Brunswick说：“我们现在所遵循的途径与肿瘤适应症抗体治疗中使用的途径非常相似，在该途径中，发现抗体对特定的癌症标记物有反应，便在培养环境中培育生产并给予患者。因此，我们所做的就是鉴定出一种识别新冠病毒并完全抑制其与特定受体结合的抗体。它是在体外，组织培养和细胞发酵罐中培养的。”

Sorrento现在正在扩大克隆，并将建立一个单细胞库并接种一个发酵罐，该抗体可能既是预防剂又是治疗剂。Brunswick说：“我们期望有足够的材料能在两个月内在ICU的患者中开始I期试验。如果成功的话，我们将使用我们的cGMP设施扩大该试验的规模，该设施可生产2,000升的产物，根据我们认为的剂量，这足以容纳大约10万名患者。”

“抗体和疫苗之间的区别在于，疫苗注入患者体内使患者的免疫系统对所产生的物质产生反应。” Brunswick说，“问题在于，并非每个患者都会对疫苗产生反应。有些将具有10％的功效，有些将具有20％的功效，有些将具有90％的功效。除非您进行大规模试验并对所有人进行评估，否则您将不知道疫苗可以发挥多大作用。而抗体可对抗病毒提供的是即时保护。”

如果I期试验从7月初开始，他们将在一两周内知道抗体是否有效。如果对患者有效且安全，则他们希望在8月或9月开始进行更大的II期临床试验。

该公司希望能够在今年年底或明年年初之前提交批准。如果获得批准，预计需求将非常大，因此，他们正在寻找生产制造合作伙伴。

同时，他们正在为这一鸡尾酒疗法识别其他抗体。他们希望是最终拥有两种或三种抗体，分别覆盖病毒的不同表位和不同区域，因此，如果一部分病毒突变并影响一种抗体的中和活性，但不会影响另一种。

剑指新冠，Sorrento达成多项开发合作

Sorrento Therapeutics是一家致力于肿瘤免疫治疗的生物制药公司，由华人企业家季红俊(Henry Ji)博士在2006年获得资金支持后在圣地亚哥创办，并已经在美国纳斯达克上市。

Sorrento在治疗性抗体领域耕耘多年，他们拥有cGMP设施，能使产品迅速进入市场。该公司抗击癌症的方法通过其独特的肿瘤免疫学 (“I-O”) 的投资组合建立，如广泛的完整的人抗体库(“G-MAB™”)，临床阶段的CAR-T细胞，靶向细胞内的抗体(“iTAbs”)，抗体-药物偶联物(“ADC”),和溶瘤病毒(“Sephrehvir®”)。

该公司的专利G-MAB™技术是由季红俊博士发明的，其基础是利用RNA转录扩增600多个供体的抗体可变域。对DNA深度测序数据的深入分析表明，G-MAB™文库包含10^16个不同的抗体序列，这使得它成为生物制药行业最大的全人抗体库之一。迄今为止，Sorrento Therapeutics已经成功识别了100多种临床相关的高影响致癌靶点的人类抗体，包括PD-1、PD-L1、CD38、CD123、CD47、c-MET、VEGFR2和CCR2。而这项专利的G-MAB技术贯穿公司整个肿瘤免疫治疗平台（细胞内靶向抗体iTAbs、ADC、CAR-T、溶瘤病毒）。

▲ 图片来源：Sorrento公司官网

自COVID-19爆发以来，Sorrento利用自身平台优势，已经为潜在的疫苗接种和治疗COVID-19建立了一个广泛的候选产品管线。

ACE-MAB融合蛋白

3月25日，Sorrento宣布已与港股上市的中国抗体生物制药公司Mabpharm Limited (迈博药业)签订独家许可协议，用于ACE-MAB融合蛋白(Sorrento产品代号STI-4920，Mahezubpharm产品代号CMAB020)的临床开发和商业化，为COVID-19患者提供潜在的治疗策略。Mabpharm已经生成了一种融合蛋白(CMAB020)，可以与SARS-CoV-2病毒的spike protein（S蛋白）结合。

ACE-MAB（STI-4920，CMAB020）是一种双特异性融合蛋白，具有两个功能臂。迈博药业已经完其实验规模的蛋白制备以及体外功能评估，并即将启动体内实验以对CMAB020进行进一步的技术评估。根据独家授权协议，Sorrento将专注于ACE-MAB（STI-4920，CMAB020）在北美和欧洲市场的开发和商业化，而迈博药业保留包括中国和日本市场在内的世界其他地区的权利。

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基因编码抗体疫苗

为了更迅速地解决全球COVID-19危机，Sorrento公司启动了一个加速项目，就在昨日，Sorrento公司和SmartPharm Therapeutics宣布了一项研究和开发合作，为COVID-19开发下一代基因编码抗体疫苗。该合作将利用Sorrento公司基于G-MAB™技术发现和/或产生的针对SARS-CoV-2病毒的单克隆中和抗体，该抗体可用于治疗或预防；将这些抗体将被编码到基因中，利用SmartPharm公司的基因传递平台（非病毒纳米颗粒平台）进行传递。

与传统的基于抗原的疫苗依赖于患者的免疫系统来建立效力不同，SmartPharm的基因编码抗体平台旨在通过直接在人体肌肉中产生保护性抗体来直接中和冠状病毒。这种基因编码的单克隆抗体传递平台或Gene MAb™ 绕过了体外抗原生产过程，以及可能对免疫个体产生的疫苗诱导的副作用。这在老年人等易感人群中尤为重要，在这些人群中，以抗原为基础的疫苗在预防流感或冠状病毒等呼吸道感染方面的效果明显较差。

作为合作的一部分，Sorrento和SmartPharm希望开发一种或多种基因编码的抗体，这些抗体可以预防SARS-CoV-2感染，合作计划可能包括候选开发以及在未来几个月内提交IND申请。双方公司希望在与FDA达成协议之前，这种新颖的方法能使候选产物更快地进入临床。

DAR-T细胞

Sorrento在2月27日于LEERINK Partners 全球医疗会议上提供企业更新，包括DAR-T细胞治疗的进展。

• RTX（resiniferatoxin）癌症疼痛和骨关节炎(OA)膝关节疼痛的1b期研究均已完成初步登记，初步阳性结果:未观察到剂量限制毒副作用并且疗效显著。

• 针对血液癌靶点(BCMA、CD38、CD20、CD123)和实体瘤靶点(GD2、CEA、EGFR等)的同种异体“现成的”二聚体抗原受体-T(DAR-T)细胞治疗产品已经成功生产。

• 包括COVID-19在内的冠状病毒靶向的专用DAR结构已经成功生成，针对COVID-19的DAR-T细胞和DAR-NK细胞接下来将在Sorrento的cGMP设备中生产，作为启动人类临床研究所需的IND的一部分。

▲ 基于CD38治疗多发性骨髓瘤的模式部署及初步实验结果（图片来源：Sorrento公司官网）

Sorrento的专利DAR结构与传统CAR(嵌合抗原受体)结构相比具有以下潜在优势:

• 与CAR-T细胞相比，DAR中使用的Fab片段具有更高的固有稳定性，从而增加了DAR-T细胞的特异性和功能

• 在DAR结构中，可自由选择胞内信号域

• 从临床前数据来看，可能由于功能活性增加而减少临床剂量

▲ 图片来源：Sorrento公司官网

除了专利DAR结构外，Sorrento公司专利的非病毒 knockout-knockin (KOKI) 技术与目前用于CAR-T治疗的基于病毒的转导相比，还提供了几个潜在的好处：（1）细胞可以来源于成人免疫细胞、胎盘和脐带（2）转基因位点特异性整合进入T细胞基因组中预先选择的位点，进行TCR基因干扰，使同种异体T细胞治疗成为可能，另外对抗原受体基因进行靶向性基因干扰和特异性整合，（3）增强了DAR-T的扩增，（4）简化了转基因构建物生产的方法，不需要费力和耗时的病毒生产、释放和验证过程，从而缩短了进入IND阶段的研发时间。

▲ 图片来源：Sorrento公司官网

结合这些方法，同种异体的DAR-T产品可能比目前的自体CAR-T治疗技术具有以下主要优势：

• 现货供应，让病人立即获得同种异体细胞治疗(通过使用健康的供体细胞而不是改造患者自己的细胞)；

• 显著改善了商品成本(通过在每次生产过程中制造更大的病人剂量)；

• 由于建立了运输物流和分销流程，更容易执行全球试验和国际市场准入（药物类产品）。

Sorrento的肿瘤免疫学业务主要关注与癌症相关的适应症，除了针对这些适应症之外，Sorrento还认为，它可以将其KOKI DAR-T平台应用于大流行感染性病原体，包括但不限于冠状病毒、HBV、HIV、疟疾、麻疹和真菌。

此次新冠病毒的潜在传播只是局部感染如何迅速成为大流行的一个例子。Sorrento公司的敏捷的 KOKI DAR-T和DAR-NK细胞治疗平台，再加上公司内部的cGMP生产设施，应该能够使紧急采用的T细胞和天然NK细胞疗法迅速生产出来，用于临床试验。COVID_DAR_001已被添加到Sorrento开发管线中，并指配为内部优先级，这证明了其专有平台的成熟度、敏捷性和开发已准备，并在未来几个月解决紧急情况和潜在的危重患者需求。

1月29日，Sorrento公司宣布已经开始与细胞治疗公司Celularity启动临床和生产合作，后者提供源自产后人类胎盘的变革性同种异体细胞疗法，合作的目的将Celularity公司的CYNK-001（同种异体、现成的、胎盘来源的NK细胞疗法）的治疗用途扩展到治疗和预防冠状病毒感染，尤其关注新出现的2019年新型冠状病毒（2019-nCoV）。

Sorrento公司将利用其最先进的圣地亚哥cGMP细胞治疗制造基地补充Celularity公司新的cGMP细胞设施，两者结合支持新细胞治疗的快速扩大和持续生产。Sorrento制药公司已经与中国的顶尖科学家和当地专家取得了联系，讨论CYNK-001的临床合作等相关情况。

在目前针对新冠肺炎还没有特效药和可用的疫苗的情况下，任何有潜在希望的进展都将为全球战胜这次疫情带来多一分可能。我们有理由相信不断的研发突破终将战胜这一威胁全球公共卫生的事件。

参考资料：

https://www.biospace.com/article/sorrento-ids-antibody-against-covid-19-that-appears-100-percent-effective/

https://www.biospace.com/article/sorrento-and-mount-sinai-team-to-develop-antibody-therapy-against-covid-19/

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