剑指新冠，著名华人企业家季红俊博士创办的Sorrento近期达成多项开发合作丨医麦黑科技

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2020年3月25日/医麦客新闻 eMedClub News/--今天，Sorrento Therapeutics（索伦托制药）宣布它已与港股上市的中国抗体生物制药公司Mabpharm Limited (迈博药业)签订独家许可协议，用于ACE-MAB融合蛋白(Sorrento产品代号STI-4920，Mabpharm产品代号CMAB020)的临床开发和商业化，为COVID-19患者提供潜在的治疗策略。Mabpharm已经生成了一种融合蛋白(CMAB020)，可以与SARS-CoV-2病毒的spike protein（S蛋白）结合。

根据独家授权协议，Sorrento将专注于ACE-MAB（STI-4920，CMAB020）在北美和欧洲市场的开发和商业化，而迈博药业保留包括中国和日本市场在内的世界其他地区的权利。

另外，根据港交所官网迈博药业提交的公告显示，该公司已于2020年3月23日向中国国家知识产权局提交重组双功能抗体融合蛋白的发明专利申请(专利申请号：202010208906.8/PCT号：PCT/CN2020/080859)(CMAB020)。

CMAB020有望应用于预防和治疗SARS-CoV/-2(SARS-CoV及SARS-CoV-2)感染和SARS/COVID-19疾病(SARS-CoV/-2所导致的肺炎)。迈博药业已经完成CMAB020实验规模的蛋白制备以及体外功能评估，并即将启动体内实验以对CMAB020进行进一步的技术评估。

ACE-MAB（STI-4920，CMAB020）是一种双特异性融合蛋白，具有两个功能臂。一个功能臂是高亲和力靶向SARS-CoV-2（或SARS-CoV及其他SARS样冠状病毒）的S蛋白的全人源单抗（Ab）；另一个功能臂是一个截短的血管紧张素转化酶2（ACE2）蛋白； Ab和ACE2与S蛋白结合表位不同。ACE-MAB融合蛋白也可阻断与CD147结合的受体结合域(RBD)，减轻肺部炎症和细胞因子风暴。

这种双臂设计可能是一个独特的进步，CMAB020中截短的ACE2保留了将血管紧张素II转化为血管紧张素1-7的酶活性，可以减少感染肺部的血管收缩，增加血液灌注，这对维持正常血压和健康血液流入患者感染的肺组织很重要，包括晚期COVID-19疾病的患者。CMAB020有望起到保护器官的作用并减轻COVID-19引 发 严 重 急 性 呼 吸 窘 迫 综 合 症。ACE2功能臂跟与呼吸上皮或其他细胞结合的RBD竞争。

此次授权许可并不是Sorrento和迈博药业的第一次合作。2015年Sorrento就与迈博药业子公司迈博太科达成合作共同开发生物类似药。2019年12月31日，Sorrento与迈博药业联合开发的英夫利昔单抗CAMB008的上市申请。CMAB008为英夫利昔单抗类似药，但采用CHO细胞系表达，不同于原研的Sp2/0，糖型差别较大，因此只能按新药途径申报。

Sorrento Therapeutics公司董事长兼首席执行官Henry Ji（季红俊）博士表示：“来自合作伙伴迈博药业的ACE-MAB融合蛋白的授权许可，为Sorrento公司提供了另一种潜在的治疗剂来对抗COVID-19。自COVID-19爆发以来，Sorrento已经为潜在的疫苗接种和治疗COVID-19建立了一个广泛的候选产品管线。我们期待着进一步评估促进IND的临床前研究和临床试验的安全性和有效性，并将这些可能拯救生命的药物提供给受COVID-19大流行影响的广大人群。”

Sorrento对抗新冠的广泛布局

Sorrento Therapeutics是一家致力于肿瘤免疫治疗的生物制药公司，由华人企业家季红俊(Henry Ji)博士在2006年获得资金支持后在圣地亚哥创办，并已经在美国纳斯达克上市。

基因编码抗体疫苗

Sorrento抗击癌症的方法通过其独特的肿瘤免疫学 (“I-O”) 的投资组合建立，如广泛的完整的人抗体库(“G-MAB™”)，临床阶段的CAR-T细胞，靶向细胞内的抗体(“iTAbs”)，抗体-药物偶联物(“ADC”),和溶瘤病毒(“Sephrehvir®”)。

▲ Sorrento公司CEO-季红俊(Henry Ji)博士(图片来源 中国网)

该公司的专利G-MAB™技术是由季红俊博士发明的，其基础是利用RNA转录扩增600多个供体的抗体可变域。对DNA深度测序数据的深入分析表明，G-MAB™文库包含10^16个不同的抗体序列，这使得它成为生物制药行业最大的全人抗体库之一。迄今为止，Sorrento Therapeutics已经成功识别了100多种临床相关的高影响致癌靶点的人类抗体，包括PD-1、PD-L1、CD38、CD123、CD47、c-MET、VEGFR2和CCR2。而这项专利的G-MAB技术贯穿公司整个肿瘤免疫治疗平台（细胞内靶向抗体iTAbs、ADC、CAR-T、溶瘤病毒）。

▲ 图片来源：Sorrento公司官网

为了更迅速地解决全球COVID-19危机，Sorrento公司启动了一个加速项目，就在昨日，Sorrento公司和SmartPharm Therapeutics宣布了一项研究和开发合作，为COVID-19开发下一代基因编码抗体疫苗。该合作将利用Sorrento公司基于G-MAB™技术发现和/或产生的针对SARS-CoV-2病毒的单克隆中和抗体，该抗体可用于治疗或预防；将这些抗体将被编码到基因中，利用SmartPharm公司的基因传递平台（非病毒纳米颗粒平台）进行传递。

与传统的基于抗原的疫苗依赖于患者的免疫系统来建立效力不同，SmartPharm的基因编码抗体平台旨在通过直接在人体肌肉中产生保护性抗体来直接中和冠状病毒。这种基因编码的单克隆抗体传递平台或Gene MAb™ 绕过了体外抗原生产过程，以及可能对免疫个体产生的疫苗诱导的副作用。这在老年人等易感人群中尤为重要，在这些人群中，以抗原为基础的疫苗在预防流感或冠状病毒等呼吸道感染方面的效果明显较差。

作为合作的一部分，Sorrento和SmartPharm希望开发一种或多种基因编码的抗体，这些抗体可以预防SARS-CoV-2感染，合作计划可能包括候选开发以及在未来几个月内提交IND申请。双方公司希望在与FDA达成协议之前，这种新颖的方法能使候选产物更快地进入临床。

DAR-T细胞

Sorrento在2月27日于LEERINK Partners 全球医疗会议上提供企业更新，包括DAR-T细胞治疗的进展。

• RTX（resiniferatoxin）癌症疼痛和骨关节炎(OA)膝关节疼痛的1b期研究均已完成初步登记，初步阳性结果:未观察到剂量限制毒副作用并且疗效显著。

• 针对血液癌靶点(BCMA、CD38、CD20、CD123)和实体瘤靶点(GD2、CEA、EGFR等)的同种异体“现成的”二聚体抗原受体-T(DAR-T)细胞治疗产品已经成功生产。

• 包括COVID-19在内的冠状病毒靶向的专用DAR结构已经成功生成，针对COVID-19的DAR-T细胞和DAR-NK细胞接下来将在Sorrento的cGMP设备中生产，作为启动人类临床研究所需的IND的一部分。

▲ 基于CD38治疗多发性骨髓瘤的模式部署及初步实验结果（图片来源：Sorrento公司官网）

Sorrento的专利DAR结构与传统CAR(嵌合抗原受体)结构相比具有以下潜在优势:

• 与CAR-T细胞相比，DAR中使用的Fab片段具有更高的固有稳定性，从而增加了DAR-T细胞的特异性和功能

• 在DAR结构中，可自由选择胞内信号域

• 从临床前数据来看，可能由于功能活性增加而减少临床剂量

▲ 图片来源：Sorrento公司官网

除了专利DAR结构外，Sorrento公司专利的非病毒 knockout-knockin (KOKI) 技术与目前用于CAR-T治疗的基于病毒的转导相比，还提供了几个潜在的好处：（1）细胞可以来源于成人免疫细胞、胎盘和脐带（2）转基因位点特异性整合进入T细胞基因组中预先选择的位点，进行TCR基因干扰，使同种异体T细胞治疗成为可能，另外对抗原受体基因进行靶向性基因干扰和特异性整合，（3）增强了DAR-T的扩增，（4）简化了转基因构建物生产的方法，不需要费力和耗时的病毒生产、释放和验证过程，从而缩短了进入IND阶段的研发时间。

▲ 图片来源：Sorrento公司官网

结合这些方法，同种异体的DAR-T产品可能比目前的自体CAR-T治疗技术具有以下主要优势：

• 现货供应，让病人立即获得同种异体细胞治疗(通过使用健康的供体细胞而不是改造患者自己的细胞)；

• 显著改善了商品成本(通过在每次生产过程中制造更大的病人剂量)；

• 由于建立了运输物流和分销流程，更容易执行全球试验和国际市场准入（药物类产品）。

Sorrento的肿瘤免疫学业务主要关注与癌症相关的适应症，除了针对这些适应症之外，Sorrento还认为，它可以将其KOKI DAR-T平台应用于大流行感染性病原体，包括但不限于冠状病毒、HBV、HIV、疟疾、麻疹和真菌。

此次新冠病毒的潜在传播只是局部感染如何迅速成为大流行的一个例子。Sorrento公司的敏捷的 KOKI DAR-T和DAR-NK细胞治疗平台，再加上公司内部的cGMP生产设施，应该能够使紧急采用的T细胞和天然NK细胞疗法迅速生产出来，用于临床试验。COVID_DAR_001已被添加到Sorrento开发管道中，并指配为内部优先级，这证明了其专有平台的成熟度、敏捷性和开发已准备，并在未来几个月解决紧急情况和潜在的危重患者需求。

1月29日，Sorrento公司宣布已经开始与细胞治疗公司Celularity启动临床和生产合作，后者提供源自产后人类胎盘的变革性同种异体细胞疗法，合作的目的将Celularity公司的CYNK-001（同种异体、现成的、胎盘来源的NK细胞疗法）的治疗用途扩展到治疗和预防冠状病毒感染，尤其关注新出现的2019年新型冠状病毒（2019-nCoV）。Sorrento公司将利用其最先进的圣地亚哥cGMP细胞治疗制造基地补充Celularity公司新的cGMP细胞设施，两者结合支持新细胞治疗的快速扩大和持续生产。Sorrento制药公司已经与中国的顶尖科学家和当地专家取得了联系，讨论CYNK-001的临床合作等相关情况。

广泛的合作铸就领先的产品管线

致力于肿瘤免疫治疗的Sorrento基于其各类领先的技术平台，已经形成了多样化的候选产品线（细胞内靶向抗体iTAbs、ADC、CAR-T、溶瘤病毒），且均已都已进入临床开发阶段。

▲Sorrento公司肿瘤免疫治疗产品管线图（ 图片来源：Sorrento公司官网）

Sorrento公司目前领先的平台技术和研发管线也源于其与国内外企业展开的广泛合作：

• 2014年10月，李氏大药厂引进Sorrento的PD-L1抗体STI-A1014；

• 2015年Sorrento与迈博太科达成合作共同开发生物类似药。2019年12月31日，Sorrento与迈博药业联合开发的英夫利昔单抗CAMB008的上市申请；

• 2015年9月：Sorrento 和 希望之城（City ofHope）综合国立癌症中心成立了一家名为LA CELL的合资企业。LA CELL获得了City of Hope创新技术的独家授权，与Sorrento公司的的全人G-MAB文库以及其专有的技术相结合，将其发展成为同类最佳的细胞内靶向抗体(iTAbs)平台；

• 2016年7月，Sorrento与法国最大的非上市制药公司之一Servier（施维雅）达成一项许可和合作协议，共同开发、生产和商业化Sorrento在研的全人化抗PD-1单抗STI-A1110，作为潜在的癌症免疫疗法药物；这一合作将为Sorrento带来8.13亿美元的收益；

• 2016年6月，Sorrento子公司TNK Therapeutics与沈阳三生制药成立合资公司，三生投资1000万美元到合资公司，获得51%股权，TNK获得49%。TNK预期向合资公司独家授权CEA的CAR-T技术，授权区域为大中华区。抗CEA的CAR-T疗法最初由Sorrento开发，用于治疗多种实体瘤，包括肝癌、结直肠癌、胰腺癌。

2020年1月10日，Sorrento Therapeutics还宣布收到私人基金的收购邀约，最高不超过每股7美元。当时受此消息影响，Sorrento股价应声上涨40%，市值为8亿美元，若按7美元计算，收购对价为11.5亿美元。

 iTAbs

通过将自身的完整人类抗体库和免疫治疗专业知识与希望之城（City of Hope）的细胞内靶向技术相结合，Sorrento希望能够开发有效的抗体疗法来对付难以获得的细胞内靶点。这一独家授权的技术使改良的单克隆抗体(mAbs)能够穿透细胞并靶向以前“无成药性（undruggable）”的致病蛋白。该技术基于单克隆抗体的一种专利化学修饰，该修饰后的单克隆抗体可以穿透细胞，同时保持其与特定靶蛋白结合的能力。这种新颖的细胞内靶向技术将为生物医学研究和生物制药发展带来变革。这项技术还可能应用于除癌症适应症外的其他医学相关靶点，如炎症、自身免疫紊乱、糖尿病、中枢神经系统(CNS)、心血管疾病和病毒感染。

  ADC

ADC药物是一种靶向免疫治疗方法，利用有效的细胞毒性药物通过化学linker偶联抗体，这通过有效地将药物直接靶向癌细胞增加了化疗药物的效力。因此，ADC也减少了副作用，因为靶向癌细胞意味着较少的细胞毒性药物将进入健康细胞。

Sorrento于2013年并购了ADC研发公司Concortis Biosystems，也因此拥有了其专利的创新偶联技术C-Lock（一种Crosslink技术）与K-Lock（不需抗体修饰就能够选择连接点的偶联方法），通过将毒素与特定的、预先选定的抗体位点连接，产生稳定的ADC，由此产生的ADC在临床前研究中显示出了很高的抗肿瘤效果。C-lock和K-lock结合方法可实现多功能ADC，如双药ADC和双特异性ADC。Sorrento公司也在积极研究将ADC与免疫肿瘤治疗相结合作为新的抗癌策略。

CAR-T

Sorrento的细胞治疗方案侧重于CAR-T细胞疗法，以治疗实体和血液肿瘤。该公司目前的CD38 CAR-T候选产品具有选择性杀伤高表达CD38阳性细胞的关键优势，这些细胞主要是癌细胞，因此可以限制脱靶毒性，目前正在多发性骨髓瘤(MM)中进行评估。该项目已经成功地在动物模型中证明了强大的临床前抗肿瘤活性，另外，其靶向癌胚抗原(CEA)和前列腺特异性膜抗原(PSMA)的CAR-T项目目前已获得I期临床试验数据，CD123 CAR-T也在急性髓系白血病(AML)中评估。

溶瘤病毒

Sorrento的溶瘤病毒获选产品（Seprehvir®）是改良的人类单纯疱疹病毒(HSV-1)。Seprehvir®被设计成具有特异性地摧毁肿瘤细胞的能力，同时也能刺激抗肿瘤患者的免疫反应。作为其全球临床开发计划的一部分，Seprehvir已被应用于100多名成人和儿童患者的各种实体瘤，包括胶质母细胞瘤、间皮瘤、黑色素瘤、头颈癌、儿童肉瘤和儿童神经母细胞瘤。

Seprehvec®是一个下一代的肿瘤免疫治疗项目，旨在提供额外的治疗方案并且能迅速产生新的溶瘤免疫疗法：针对特定类型的肿瘤细胞、“武装”额外的基因来增强对肿瘤细胞的破坏、多功能“靶向”和“武装”变异增强细胞杀伤和免疫刺激活动。

结语

肿瘤免疫治疗目前已经成为癌症治疗策略的中流砥柱，Sorrento公司全面的技术开发平台和制造能力将成为其在这一领域核心竞争力。另外面对此次新冠肺炎疫情，基于已有技术迅速达成多项合作并开发新的潜在治疗略也凸显了其研发创新能力。我们期待更多创新技术的协作与突破，战胜目前这一威胁全球的公共卫生事件，同时造福更多的患者。

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参考出处：

https://www.biospace.com/article/releases/sorrento-to-provide-corporate-update-including-dar-t-cell-therapy-advances-at-leerink-global-healthcare-conference/

https://www1.hkexnews.hk/listedco/listconews/sehk/2020/0324/2020032401368_c.pdf

https://sorrentotherapeutics.com/

https://www.biospace.com/article/releases/sorrento-collaborates-with-mabpharm-on-development-and-commercialization-of-ace-mab-to-potentially-treat-covid-19/

https://www.biospace.com/article/releases/sorrento-and-smartpharm-to-collaborate-to-develop-novel-gene-encoded-antibody-vaccine-intended-to-protect-against-covid-19collaboration-to-leverage-synergies-between-monoclonal-antibody-and-non-viral-gene-delivery-platforms/

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