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2020年3月20日/医麦客新闻 eMedClub News/--罗氏旗下基因泰克（Genentech）今天宣布，该公司正在与美国FDA发起一项随机、双盲、安慰剂对照3期临床试验，该试验是与生物医学高级研究与开发局(BARDA)合作的一部分，以评估Actemra®（托珠单抗,tocilizumab）加标准护理与安慰剂加标准护理在成人重症COVID-19肺炎患者中的安全性和有效性。
这是托珠单抗针对这类患者的首次全球III期研究（COVACTA），预计将在4月初尽早开始登记，目标为包括美国在内的全球大约330名患者。主要和次要终点包括临床状态、死亡率、机械通气和重症监护病房(ICU)变量。患者在随机化入组后，将会随访观察60天。试验过程中将进行中期分析，以期尽早发现托珠单抗的疗效证据。
托珠单抗（Tocilizumab）是由罗氏与其控股的日本中外制药株式会社（Chugai）联合开发的一种人源化单克隆抗体。该药是首个可通过静脉输注和皮下注射2种方式给药的人源化白细胞介素6（IL-6）受体拮抗剂单克隆抗体。2005年4月13日，罗氏托珠单抗首次在日本获批上市，之后陆续在爱尔兰、英国、德国、美国、中国等国家获批上市。最早获批用于治疗接受过一种以上改善病情抗风湿药（DMARDs）但未获得充分缓解的成人类风湿关节炎患者，后续又获批用于治疗成人巨细胞动脉炎、2岁以上活动性多关节型幼年特发性关节炎(PJIA)或活动性全身型幼年特发性关节炎患者（sJIA）、CAR-T疗法相关的细胞因子释放综合征（CRS）等多个适应症。迄今为止，有多项独立的临床试验探索了托珠单抗用于治疗COVID-19肺炎患者的疗效和安全性。但是，罗氏的这项新试验至关重要，因为目前还没有设计很完善的良好对照性研究,并且能够证明托珠单抗治疗COVID-19患者的安全性或疗效的公开证据也很有限。目前，托珠单抗也尚未得到包括美国FDA在内的任何卫生部门的批准用于此用途。“我们正在启动一项评估托珠单抗治疗因COVID-19肺炎住院患者的临床研究，以便更好的明确其在抗击COVID-19这种疾病中的作用。”罗氏全球产品开发负责人、首席医学官Levi Garraway博士表示，“在这样一个史无前例的时刻，我们的行动也体现了行业和监管机构可以迅速达成合作以应对COVID-19流行危机，我们也将尽快给大家分享研究结果。”
在严重COVID-19患者中，由于免疫系统过激反应产生的“细胞因子风暴”（cytokine storm）是导致患者器官损伤，甚至危及生命的重要原因之一。IL-6可能在驱动严重或危重COVID-19患者肺部过度活跃的炎症反应中发挥作用。托珠单抗在国内已于2013年3月获批上市，目前已经可用于治疗对改善病情的抗风湿药物（DMARDs）治疗应答不足的中到重度活动性类风湿关节炎的成年患者和sJIA。因此，中国科学技术大学的研究小组很快开启了评估托珠单抗应用的临床试验。2月13日，托珠单抗就在中国临床试验注册中心登记了一项在新型冠状病毒肺炎(COVID-19)中有效性及安全性的多中心、随机对照临床研究（注册号：ChiCTR2000029765 ）。该项研究的目的是评估托珠单抗治疗普通型新型冠状病毒肺炎（含重症高危因素）及重型新型冠状病毒肺炎患者的有效性和安全性。此前，一项由21名中国COVID-19患者参与、评价托珠单抗治疗对COVID-19重症患者疗效的单臂非同行评审试验的初步结果发现，COVID-19患者的发热症状迅速减轻，75%的患者在接受托珠单抗治疗后几天内对氧气的需求降低。托珠单抗也因其缓解患者肺组织损伤的潜力而受到关注。基于此，日前中国国家卫生健康委员会发布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）》中，也提出建议，对IL-6水平升高的重症患者可以使用这款药物。另一款由赛诺菲（ Sanofi）和再生元（Regeneron）制药公司合作开发的IL-6抑制剂Kevzara(sarilumab)，是一款全人单克隆抗体，通过结合和阻断IL-6受体来抑制白细胞介素-6 (IL-6)途径。于2017年获得美国FDA的批准上市，治疗类风湿性关节炎患者。基于托珠单抗的初步试验结果，近日，双方公司也表示正在继续合作探索Kevzara®是否能有效治疗与COVID-19有关的症状，目前已经开始了一项临床项目，评估Kevzara用于住院治疗的严重COVID-19患者的疗效。这项多中心、双盲、2/3期试验试验将在纽约的医疗中心开始，纽约是美国COVID-19病毒爆发的中心之一，评估将Kevzara加入常规支持性治疗与支持性治疗加安慰剂中的安全性和有效性。试验分为两部分，预计可纳入400名患者。这项研究也尚未得到任何监管机构的充分评估。
赛诺菲新冠疫苗加快临床追赶，关节炎老药用于新冠肺炎患者临床试验也已启动丨医麦猛爆料
3月16日，新冠疫苗迎来历史性的一刻。由Moderna公司和NIH联合开发的针对新型冠状病毒感染的mRNA疫苗（mRNA-1273）正式开始临床试验，在西雅图的凯撒永久华盛顿研究所(Kaiser Permanente Washington Research Institute)进行了第一位健康志愿者接种。国内康希诺生物与军事科学院军事医学研究院生物工程研究所（“联合开发方”）陈薇院士团队联合开发的重组新型冠状病毒疫苗（腺病毒载体）（Ad5-nCoV）通过了临床研究注册审评，获批进入临床试验，成为全国首款进入临床研究阶段的新冠候选疫苗，已经开始了临床试验的准备工作和受试者预招募工作。
由国家应急防控药物工程技术研究中心和深圳市第三人民医院刘磊、刘映霞团队合作完成的一项“法匹拉韦治疗新型冠状病毒肺炎(COVID-19)患者的安全性和有效性的临床研究”已得出初步临床结果（注册号：ChiCTR2000029600)。研究显示法匹拉韦（Favipiravir）可能通过加快病毒清除（4天），达到缓解新型冠状病毒肺炎进展的疗效。该研究结果已投稿至中国工程院院刊（Engineering）。这款由日本富士胶片公司旗下富山化学公司研发的广谱抗病毒药物，也于2020年2月15日，由海正药业宣布正式获得国家药监局附条件批准上市，用于治疗成人新型或再次流行的流感（仅限于其他抗病毒药物治疗无效或效果不佳时使用）。2月17日，中国国家卫健委于批准了海正版本的法匹拉韦作为SARS-CoV-2的实验性疗法。基于其安全性、有效性与可及性，目前国务院联防联控机制科研攻关组已正式向医疗救治组推荐，建议尽快纳入诊疗方案。
此前，被认为是治疗新冠肺炎最有希望的候选者的Remdesivir（瑞德西韦）早早的在中美多地开展了治疗新冠的临床试验。近日，却接连爆出效果不如预期。3月17日，美国著名医学科普站Statnews撰文指出：瑞德西韦在对抗病毒的战场上的能力被过分高估了，实验的最终结果很可能让世人失望。3月12日，一项由 美国疾病控制与预防中心（CDC）应急小组 进行的针对12例从钻石公主号游轮接回的COVID-19美国患者的研究发表在未经同行评审的预印本服务器上，其中3例患者接受了抗病毒药物瑞德西韦的治疗。华尔街资深分析师表示在评估该项12名患者临床试验报告数据后，得出结论是“好坏参半或不及50%效果”、“不确定Remdesivir是否会成功”。具体来说，与未接受Remdesivir治疗的患者相比，接受该药治疗患者的给氧需求，发烧和病毒感染症状改善之间没有“明显时间关联性”。今日，美国总统唐纳德·特朗普（Donald Trump）在联邦应急管理局（FEMA）总部与各州州长举行了电话会议，并讨论了治疗冠状病毒的可能方法。特朗普在新闻发布会上讨论了两种对抗病毒的药物，瑞德西韦和氯喹，并用“基本上已批准用于处方药”形容它们，并认为它们可能具有“改变游戏规则”的作用。但FDA尚未正式批准任何针对COVID-19的安全有效的药物，并表示在做出决定之前需要更多的数据和研究，瑞德西韦尚未批准用于任何疾病，氯喹也仅批准用于治疗疟疾和某些关节炎，它们均未批准用于COVID-19。对于瑞德西韦，FDA允许在临床试验中使用，以测试其对COVID-19的有效性，这是根据一项同情使用规则，但是FDA 一再强调尚未批准任何药物来治疗这种新型冠状病毒。对于氯喹，其早期试验已经显示了令人鼓舞的结果，此前，我国也将纳入了新冠肺炎的诊疗方案，但目前仍不足以获得FDA的正式批准。拜耳周四宣布，已向美国政府捐赠了300万片氯喹片，并正在与他们合作，以获得紧急使用的授权。FDA局长史蒂文·哈恩（Steven Hahn）澄清说，该机构仍在研究众多药物的数据，以确定它们是否可用于治疗COVID-19；他表示，即使药物显示出希望，也需要确定正确的剂量和安全用药的最佳时间。哈恩还表示：“虽然氯喹被批准用于治疗疟疾和某些关节炎，但FDA希望在大规模临床试验中回答更多的问题，以确定它对正在与新型冠状病毒作斗争的患者有什么影响。”但因为它已经被批准上市，理论上医生可以开这种药来治疗COVID-19。但是FDA仍然没有说这种药物对此病毒一定有效，而且在FDA批准用于COVID-19治疗之前，它不会被广泛使用。特朗普针对COVID-19爆发一再发表广泛声明或过分承诺的解决方案。美国高级卫生官员曾多次撤回这些主张，包括疫苗和治疗的普及速度。哈恩说：“我们向美国人民保证的一件事是，我们将收集这些数据，并根据有关治疗的安全性和有效性的数据做出绝对正确的决定。我们正在迅速采取行动，确保这些产品尽可能安全有效。”
3月18日，NEJM（新英格兰医学杂志）在线发表了来自中日友好医院、国家呼吸病临床研究中心以及武汉金银潭医院的中国学者关于使用艾伯维旗下HIV蛋白酶抑制剂洛匹那韦/利托那韦（克力芝）治疗COVID-19的临床随机对照试验的重磅结果。该随机对照试验发现（ChiCTR2000029308），重症COVID-19成人住院患者中，与常规治疗相比，研究未观察到洛匹那韦/利托那韦的临床益处 。
洛匹那韦/利托那韦（克力芝）早前已被纳入新型冠状病毒肺炎诊疗方案中，在抗病毒治疗方面展现了一定的疗效。此次在重症COVID-19成人住院患者的研究中，与常规治疗相比，未观察到其治疗有益，未来对重症患者开展的试验可能有助于确认或排除该方案产生益处的可能性。
新冠疫情已经成为全球流行疾病，药物和疫苗开发的步伐更加紧迫。在没有特效药的情况下，众多的尝试中必然会出现可取于不可取的结果，但这都能对目前的临床治疗提供不可多得的参考价值。
目前众多治疗策略正在不断开发当中，相信在全球科研工作者和临床医务人员的努力下，我们终将会战胜这一威胁全球的公共卫生事件。
参考出处：
https://www.biospace.com/article/releases/genentech-initiates-phase-iii-clinical-trial-of-actemra-in-hospitalized-patients-with-severe-covid-19-pneumonia/
https://www.biospace.com/article/roche-launches-phase-iii-study-of-ra-drug-actemra-for-covid-19-pneumonia/
http://www.chinaxiv.org/abs/202003.00026
https://abcnews.go.com/Politics/trump-announces-potential-game-changer-drugs-treat-covid19/story?id=69693560
https://www.statnews.com/2020/03/16/remdesivir-surges-ahead-against-coronavirus/
星系花园郑好：瑞德西韦的失败…一款曾让世界充满希望的药将可能对社会造成双重打击！
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2001282
美柏医健：《NEJM》：未观察到洛匹那韦/利托那韦对COVID-19的临床益处
https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.03.09.20032896v1
医药地理：瑞德西韦最新预判：其最终被证明有效的可能性不足50%
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