如何实现生物药生产与 QC 之间无缝连接，确保符合药典对数据完整性的规范?

数据完整性和审计追踪

文末有福利

随着实验室和生产工艺中电子系统使用的日渐普及，各家公司必须对员工进行培训，并制定使用和管理这些系统的规程。但是，多年以来，只有极少数的指南性文件提到了检查员在如何确保并保持这些系统的合规方面有哪些期望。验证是这类指南的核心部分，因此也是此类系统的首要重点。随着检查员逐渐熟悉系统的使用和维护，监管和合规的重点则变为了数据完整性（data integrity, DI）。目前，审计追踪是DI的一个关键重点，各公司必须了解对这些审计追踪的审核和管理有哪些期望。

▲ ALCOA+ 各项要求的简图   

法规指南

美国联邦法规第21章第11部B分部第11.10节 封闭系统的控制

”使用安全的、计算机生成的、带有时间戳的审计追踪来独立记录操作者录入的日期和时间以及创建、修改或删除电子记录等操作。对记录所做的变更不得覆盖先前记录的信息。此类审计追踪的保留时间应当至少与主题电子记录所需的保留时间等同，并可供机构审核和复制。”
EudraLex第4卷附件11：计算机化系统
”应考虑在风险评估的基础上，在系统中创建一个包含所有GMP相关更改和删除的记录（系统生成的“审计追踪”）。对于GMP相关数据的更改或删除，应记录原因。审计追踪应当可用并能转换成通俗易懂的形式，并定期审核。”

PIC/S 受法规约束的 GMP/GDP 环境下数据管理和完整性优良规范
”如可能，应当对电子系统的审计追踪功能进行适当的配置，以采集一般性的系统事件以及与出于审查目的获取、删除、覆盖和更改数据有关的任何活动。在系统验证过程中应对审计追踪进行确认。各公司应根据风险管理原则，制定有关审计追踪审核的政策和流程，并对这些程序予以执行。”
FDA数据完整性和cGMP合规性
”关于审查，FDA建议在每次记录时以及记录最终获得批准之前，对采集重要数据变化的审计追踪进行审核。进行定期审核的审计追踪应包括但不限于以下内容：成品测试结果的变更历史、样品运行序列的变更、样品标识的变更以及关键工艺参数的变更。FDA建议应根据系统的复杂性及其预期用途对审计追踪进行定期审核。”

MHRA
”通过审计追踪，可在不掩盖或覆盖原始记录的前提下，对纸质或电子记录中信息的创建、添加、删除或更改等流程细节进行安全记录。审计追踪有助于重建与记录有关的此类事件的历史，无论其媒介是什么，包括一项操作的四要素，即“谁、什么事、何时和为什么”。常规数据审核应包括通过风险评估确定的书面审计追踪审核。”

现行法规要求

目前对审计追踪条目的期望 GAMP 5指南

自动——每当创建、修改或删除电子记录时，必须通过计算机系统自动采集审计追踪条目。
安全——审计追踪数据必须以安全的方式存储，不得由任何用户编辑。

同步——每个审计追踪条目必须按照不可更改的受控时钟，加盖时间戳。
可追溯——每个审计追踪条目必须可归因于负责直接数据输入的个人。对数据记录进行的更新不得掩盖先前的值，并且按照法规要求，还必须记录更改数据的原因。

维护——只要需要存储电子记录，就必须保留审计追踪。
可用——审计追踪必须可供机构审核和复制。

执行录入的用户的标识——这是为了确保可追溯性所必需的。它可能是用户的唯一ID，但应该有一种方法能将此ID与具体人员相关联。
日期和时间戳——记录一系列事件的关键因素，对于建立电子记录的可信度和可靠性至关重要。这还可以有效地遏制篡改记录现象。

原始值 - 新值——这是为了能够提供完整历史和重建事件序列所必需的。
记录链接——这是为了确保可追溯性所必需的。它可能是记录的唯一ID。

变更原因——仅在有关审计追踪记录的法规要求提供变更原因时才提供。

审计追踪系统分类

• 系统审计追踪

系统审计追踪由系统所采用的设置或采集活动或通讯的日志组成。

▲ 系统审计追踪示例

• 数据审计追踪

数据审计追踪由直接应用于数据（即电子记录/结果）的信息组成。

▲ 数据审计追踪示例

如何选择审计追踪系统

• 审计追踪系统评价分类

差——指缺少信息的审计追踪，或者利用文件进行核查的审计追踪。尤其是如果这些文件能够被编辑的话（图4）。

▲ 不良审计追踪示例

有风险——具有所有必要的信息，但组织不善，难以搜索和/或与日志混在一起的审计追踪（图5）。

▲ 有风险的审计追踪示例

良好——能清楚显示变更的审计追踪。通常，用户通过这些审计追踪，能够清楚地识别出变更。而且，具有搜索工具，并能为及时审核提供便利（图6）。

▲ 良好审计追踪示例

• 系统审核和纠正

系统审核对于识别和纠正系统的关键漏洞至关重要。应对照当前的审计追踪期望对系统功能进行审核，以记录功能方面的任何漏洞。一旦进行审核，就可以对纠正选项进行评价。包括升级现有软件，利用第三方稽查工具或更换系统。通过更换系统，可采用自下而上的方法来确保系统具有足够的审计追踪控制能力。这个过程应该在选择一个系统作为征求建议书（RFP）过程的一部分之前开始。RFP过程中最终确定的用户需求规范（URS）可让您预先定义良好的审计追踪要求。基于URS，创建的设计文件应明确标识审计追踪的位置、必要的参数、可用性、可视性、搜索和排序信息，以及最重要的设计控制。这些内容将概述关闭的功能和采集系统中所有操作的功能。

• 审计追踪审核

在一般性指南中，规定必须首先对系统进行验证。定义哪些数据对患者安全性和法规依从性至关重要。对系统中数据的路径和业务流程进行分析，特别是关注关键数据。确定对患者安全性和依从性的高风险区域。根据数据的关键性制定基于风险的方法。最终，审计追踪审核依据审计追踪的类型而定。对于系统审计追踪，应根据风险定期进行审核。目标是通过失效模式和影响分析（FMEA）来关注对产品或发布有直接影响的任何内容。这对于一家公司来说非常具体，因为它可以确保主数据、配置、接口设备/系统、基础设施或设置的更改。如果系统缺乏某些控制，则需要更多的验证步骤才能进行更改，以确保更改是适当的。对于数据审计追踪，应在批处理前将其作为定期审核的一部分进行审核。它还应是批准流程中一个不可或缺的组成部分，这在程序中有明确的说明。

• 审计追踪工具

审核机制基于对系统的风险评估。风险评估的目标是可量化、客观且可操作。应考虑为减少数据完整性风险而可能采取的措施。FMEA工具是评估质量控制体系的常用标准方法。它是一种定性的和系统性的工具，通常在电子表格中创建，帮助操作者预测产品或过程中可能出现的问题。除了确定产品或工艺如何失效以及这些失效产生的影响以外，FMEA还有助于发现失效的可能原因和在失效发生前检测到失效的可能性。它提供了一个框架，用于持续地评估数据完整性的风险，并在系统和流程发生变化与演变时进行标准化的重新评估。根据评估结果，应创建相应的程序来定义审计追踪审核的频率和过程。在这一过程中，还应该包括如何收集审计追踪审核的证据。包括在系统本身没有足够功能的情况下使用系统外部的工具。并允许在审计追踪与其审核之间建立明确的联系。应开发和验证相应的工具来有效地识别所需的关键审计追踪条目。这些工具包括：经验证的Excel表、经验证的访问数据库（脚本）、自定义报告或其他经验证的软件（使用经验证的接口）。

• 定期审核

这是指按计划对系统审计追踪进行审核。审核的频率依据GAMP类别和系统中数据的重要程度而定。应确认审计追踪中数据的可追溯性或记录性，例如GxP关键数据项目的删除、修改以及未予记录的配置更改和系统访问。

数据累积影响数据完整性

生产和QC过程中，围绕着批记录而产生的大量数据的现象在多个电子系统中随处可见。只要存在不一致，就会使用纸质文件采集数据，这本身已成为一种工作体系。

这些数据会同时储存在记录系统以及组织架构中。这种做法会导致许多系统的功能重叠。例如，生产执行系统（MES）和实验室执行系统（LES），两者的功能极为相似。这两个系统共用同一个工作流程设备、数据采集方法、设备集成和同一种审查/批准数据的方式。为什么会存在功能相同的两个系统？原因如下：第一个大型储存库是组织储存库，鉴于每个部门均有此类独特的需求，因此各部门不可能使用同一系统。这种因各部门系统分配而产生的差异会形成诸多壁垒，导致必须对数据进行仔细检查或复查，并生成一份记录着来自所有资源的数据批记录。

第二个储存库是由于记录系统之间缺少一致性造成的。由于数据不方便访问、审查或传输，纸质记录之间的不一致会产生大量的储存文件。在稽查或调查期间，维护纸质记录和访问纸质数据，成本和工作量都非常巨大。包括ELN、MES、LES、LIMS、ERP、校准管理、偏离/CAPA管理系统和建筑管理系统在内的电子系统，均含有潜在的批记录信息。在没有集成策略的情况下，公司只能依赖用户做出正确决定或在系统之间正确传输数据，但这需要进行其他验证，导致公司的最宝贵资源（时间）和人力极大浪费。例如，用户在生产过程中需验证原料批号，并确保原料仍在有效期内。审查人必须确保用户正确录入该原料的有效批号，确保使用当天原料在有效期内，且在研究使用期间未被隔离删除与批记录过程相关的资料是访问分解资料库所需数据的关键步骤。然后，集成策略在无需人为交互的情况下可将所需信息的数据整合至各系统。该策略可减少偏离，更快、更准确地做出决定。

MODA™应运而生

MODA-ES™ 平台成功实现了生产与 QC 之间的连接，可通过审批界面提供单批次记录。该平台将电子批记录和启动数据采集、工作流程和分析工具的实验室执行软件相结合，从而加快产品放行速度。MODA-ES™ 平台以 GMP 合规性和追踪技术为核心，将数据采集和错误预防特征灵活地融为一体，在实验室和生产现场捕捉，分析关键质量和性能指标。MODA-ES™ 平台综合利用了 Lonza Informatics 的技术和 Lonza 的生产经验，特别适合中小生物技术公司采用、维护和部署，且总体成本较低，可满足公司的成本效益需求。MODA-ES™平台通过自身配置灵活的特性为生产行业实现无纸化，提供了一种经济实惠的解决方案。

▲ MODA-ES™平台

五大优势，定义下一代电子批记录

• 配置化解决方案

MODA-ES™平台设计在可定制的基础上实现了可配置解决方案。用户界面方便易用，理解生产流程的生产技师可以快速构建工作流程。系统配置包括数据记录（测量）、指导性文本（包括SOP超链接）、电子签名、章节和拖放工作流程。可通过一系列添加按钮、下拉框和复选框进行此操作。该系统采用模块化设计，可对单个模块进行验证，模块之间的数据传输也是一项配置验证操作。由于您可以使用现有经验证的模块，并且仅创建新流程所需的模块，因此这将限制机构引入新流程时的工作量。此外，还有一个程序库功能，可采用相同的方式处理同一系列但在原料、灌装量和设备类型等方面存在差异的产品，无需建立和验证全新工艺。

• 实时审批

该系统的第二个主要组成部分与质量批记录审查流程相关。当前QA团队有一份项目检查清单，在某个批次完成前需要签发该检查清单。我们采纳了这一理念并创建了一份电子检查清单，该检查清单随着流程的进行实时签发，但在该批次获批前，要求确保检查清单上的项目全部签发。这一流程可实现实时审批，无需像纸质记录一样，等待所有流程签字后才能获批。

• 易于数据录入和签名

Lonza Informatics团队始终将用户体验放在第一位。该系统设计的宗旨是方便用户录入数据和签名。我们与终端用户合作，确保系统显示的信息易于查看和访问。该功能设计目的是在发生问题时提醒用户，并向监查员或QA发出通知。该系统包括多种电子签名类型，包括操作人、操作人/验证人、监查员签名、QA签名、参与者列表和指定操作人。由于在BSC或isoloator中工作的操作人并非始终能立即在某个部分签名，因此指定操作人很重要。该系统允许验证人在该部分签名，推动流程进展，并在操作人完成处理并可签名时为其按顺序进行签名。

▲ MODA-ES™平台操作界面。

• 兼容其他cGMP合规系统

MODA-ES™平台能够与其他cGMP合规系统集成使用。该系统利用集成工具，可以与诸如LES、LIMS、ERP、BMS、QMS和许多其他系统集成使用。此外，Lonza Informatics团队拥有丰富的经验，可直接整合设备，以符合数据完整性要求的方式从设备中直接提取信息，并将其传输到MODA-ES™平台。直接从设备和系统传输数据可消除人工抄写中容易出现的错误，无需进行额外审查，并可确保数据的准确性。

• 连接QC与生产

MODA-ES™平台填补了当前生产与QC之间存在的空白，为批记录提供了单一审批界面。该系统能够从生产批记录过程和批相关QC过程中采集数据。该系统允许基于工作流程的数据录入，适用于批记录、无菌检测或清洁表。该系统拥有灵活的时间安排设备，可根据所需的任何频率制定电子时间表，从而确保技术员不会遗漏该设备的重要清洁周期。MODA-ES™平台将易于设置、日常使用和对现货产品的持续维护的特点结合起来，可尽量减少初始设置和验证，并持续提供内部IT支持，因此MODA-ES™平台是具有成本效益的批记录解决方案。

如您对MODA™系统及相关审计追踪解决方案感兴趣，欢迎报名参加我们在2020年5月27日的线上交流会。在本演讲中，我们将讨论：

• 在生产过程中使用的日志类型。
• 偏差和批处理过程日志的重要性的实例。
• 纸质记录的审查过程是否够快？
• 电子日志应如何提供帮助？
• 您应该在电子日志解决方案中寻找什么？

您是否可以从纸张或过时的系统过渡到较新的技术？

您如何选择和实施可替代纸张并最大程度提高生产率的解决方案？

与会者将能够评估其设施中的当前纸质日志流程和系统，并了解使该设施保持最新状态所需的步骤。

 Jeremy Tanner

MODA™ 大客户经理

Sinead Cowman

MODA™销售业务发展经理

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关于Lonza

LONZA（龙沙）集团是一家以生命科学为主导，总部位于瑞士，旗下20多家生产厂和研发中心遍布全球各地。龙沙是世界医药、保健及生命科学领域的领先供应商之一，其产品和服务满足客户从研发到终端产品制造的需求。截至2019年底，龙沙在全球拥有100多个生产基地和办事处以及约15,500名全职员工。2019年，公司销售额达59亿瑞士法郎，核心业务的息税折旧摊销前利润（EBITDA）达16亿瑞士法郎。

地址：上海市长宁区凯旋路369号龙之梦雅仕大厦1710-1711室邮编：200051电话：[phone]传真：[phone]邮箱：[e-mail]

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