礼来制药12亿美元豪赌外泌体递送技术丨医麦猛爆料
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2020年6月12日/医麦客新闻 eMedClub News/--Evox Therapeutics是一家外泌体技术研发商，今年早些时候武田制药（Takeda）看上了该公司的外泌体递送技术DeliverEXTM，并斥资4400万美元与Evox达成合作。
近日，该公司又传来一笔最高可达12亿美元的神经系统疾病合作项目，这次是全球制药巨头礼来制药看上了Evox专有的技术平台DeliverEXTM，因此礼来将向Evox支付2000万美元的现金预付款，三年的研究资金以及1000万美元投资，以换取公司的可转换债券。
此外，Evox还有资格从礼来公司获得潜在的临床前和临床开发，监管和商业里程碑付款，最高可达12亿美元，以及Evox还将从每种产品的净销售额中收取分级版税。
根据新闻稿，双方公司将利用Evox专有的技术平台DeliverEXTM来开发和提供RNAi和反义核苷酸 (ASO)药物的有效载荷，用以治疗神经系统疾病。Evox将负责外泌体工程设计，以成功靶向脑/中枢神经系统(CNS)、药物装载和分析、体外测定法开发、以及用于初始体内的材料供应研究。在临床前概念验证研究后，所有潜在的候选产品都将向礼来转让。
DeliverEXTM：接连获得巨头青睐
备受青睐的DeliverEXTM是Evox专有的外泌体递送技术平台，其可以设计和修饰外泌体，并将蛋白质、RNA药物以及其它类型的小分子药物加载到被修饰的外泌体中，使其靶向目标组织。并且已经证实了DeliverEXTM能成功的将药物递送到靶器官中，尤其是向大脑和中枢神经系统的递送。
2017年12月，该公司宣布已与勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim)进行合作，研究外泌体介导与勃林格殷格翰关注的特定疾病领域的靶点具有高度医学相关性的RNAs递送。
2020年3月，武田制药（Takeda）与Evox达成了关于罕见病的重点合作伙伴关系，合作重点是开发多达五种新颖的蛋白质代替药物和mRNA疗法，并探索使用Evox专有的外泌体技术递送这些药物。
目前，外泌体在细胞通讯的重要性使它们成为在全身递送各种药物的重要载体。所有细胞都会分泌的囊泡（Extracellular Vesicles, EVs），EV具有双层膜结构，含有丰富的内含物（包括蛋白、脂类、核酸等），参与细胞间的信号传递。而在EVs中有一粒径在100nm左右的亚群，被称为外泌体（Exosomes）。
而外泌体作为细胞间通讯的一种自然方式，具有生物相容性，在适当的时候具有免疫惰性，并且可以有效地到达目标，而不会危害附近健康的正常细胞。此外，与其它基于纳米颗粒的递送系统不同，外泌体更易于修饰以靶向目标。
基于外泌体的潜力，或许可以解决其他递送技术无法达到的细胞和组织，从而解决基于蛋白质，抗体和核酸疗法的某些局限性。
因此，越来越多的学术团队和药企正在尝试利用外泌体作为药物递送载体。其中罗氏就曾在2018年，与领先的外泌体公司PureTech Health签署一项为期多年的合作协议，利用PureTech的乳源外泌体（milk-derived exosome）平台技术，用于递送罗氏反义寡核苷酸（AON）平台所开发的药物。根据协议，PureTech将收到一笔总额达3600万美元的预付款、研究支持及早期临床里程碑款项，同时将有资格获得总额可能超过10亿美元的里程碑款项等。
ASO递送难题：血脑屏障
长期以来，神经退行性疾病的治疗和缓解药物都非常有限，且效果难以让人满意，而该领域的新药研发同样是令制药行业屡屡受挫。如今，治疗脊髓性肌萎缩症(SMA)和杜氏肌肉营养不良症（DMD）的ASO药物的成功开发，预示着ASO药物未来在神经退行性疾病领域可能具有的良好临床应用前景。
目前，FDA已经批准了3种ASO药物上市，用于治疗神经退行性或肌肉萎缩疾病。Biogen的nusinersen被批准用于治疗多种形式的SMA、Sarepta的eteplirsen用于治疗DMD、以及Akcea Theraps的inotersen治疗家族性淀粉样多发性神经病（FAP）。
并且随着医学技术的发展，许多引起神经系统疾病的基因已经被确定，而靶向疾病基因或其编码的信使RNA（mRNA）为ASO药物开发开辟了新的机会。例如用于脊髓小脑性共济失调（SCA），亨廷顿舞蹈症(HD)，SMA，阿尔茨海默病等的ASO药物正在临床试验和临床前开发中。
但是随之而来的一个问题就是——几乎所有的ASO药物都不能够穿过血脑屏障，因此对于中枢神经系统(CNS)中的靶点必须通过人腰椎穿刺鞘内注射来递送，如nusinersen。eteplirsen和inotersen的靶点由于不在中枢神经系统中，分别通过静脉注射或皮下注射递送。
因此，基于外泌体本身的特点，其有望成为ASO药物治疗中枢神经系统疾病的潜在递送方式。
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参考资料：
1.https://www.evoxtherapeutics.com/News/Jun-2020/Evox-Therapeutics-Enters-Into-Lilly-Collaboration
2.https://www.fiercebiotech.com/biotech/lilly-pens-antisense-neuro-pact-evox-therapeutics
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