本庶佑计划本月起诉小野制药，要求后者就PD-1项目支付2亿多美元和解金及专利费 | 医麦猛爆料
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2020年6月9日/医麦客新闻 eMedClub News/--近年来，随着生物医药行业药物研发的竞争日益加剧，大家对创新药物和技术的专利使用权的关注度也逐渐加深，因而对各自专利使用权的维护度也日渐加强。
据外媒报道，6月5日，2018年的诺贝尔奖获得者Tasuku Honjo（本庶佑）宣布，他将对Ono Pharmaceutical Co.（小野制药）提起诉讼，要求小野制药对其PD-1抗癌药物Opdivo，向他支付226亿日元（合2.07亿美元）的和解金。该诉讼将于6月中旬在大阪地方法院提起。
此次本庶佑教授的起诉，还要从百时美（BMS）与默沙东（Merck）的一场PD-1明星药物Opdivo与Keytruda的专利之战上说起。事件发展历程如下：
早在1992年，本庶佑教授领导的团队就已经鉴定出PD-1基因，并且陆续在1999年到2002年间发表PD-1的免疫机制转导研究。2006年，本庶佑教授团队、小野制药和美国生技公司Medarex共同合作开发抗PD-L1和抗PD-1人用单株抗体中的一种抗PD-1单株抗体——Opdivo，向美国FDA递交研究性新药(IND)申请；并于同年开始针对复发及难治型实体肿瘤患者(非小细胞肺癌、大肠癌、黑色素瘤等)进行临床试验。
2009年，Medarex被BMS收购，Opdivo的临床试验、知识产权与后续开发权利由BMS所主导。因而，Opdivo的专利权包括小野制药和本庶佑教授，BMS则拥有此专利权的独占实施许可。
2014年12月，Opdivo得到美国FDA的上市许可；而在此之前，2014年9月，默沙东的一款PD-1新药Keytruda已得到FDA的上市许可。因而，两家公司就这两款PD-1药物的专利权展开了长时间的拉锯战。（早在2011年，两家公司就已于德国慕尼黑的欧洲专利局(EPO)对该类专利权展开较量）
2015年7月，BMS和小野制药在美国德拉瓦州联邦地方法院对默沙东进行起诉，控告默沙东公司于2014年9月获得FDA批准用于治疗转移性黑色素瘤的Keytruda侵犯了其Opdivo的专利权，因为两款药物的作用机制相同。
2017年，BMS和小野制药与默沙东和解了该专利诉讼，默沙东公司同意支付6.25亿美元的专利使用费，以及Keytruda在2017年至2026年之间的部分销售收入。
可以说，BMS和默沙东的PD-1专利之战算是告一段落。在此次专利诉讼方中，除了BMS和小野制药外，本庶佑教授团队作为PD-1的最初发现者和研究贡献者，理应也分得一部分和解金和专利使用费。
根据本庶佑教授诉讼说明，小野制药曾表示会向他支付默沙东提供和解金的40%，而之后小野制药又表示，只会向他支付1%的报酬；而持续到目前，小野制药还未向他支付任何款项。
本庶佑教授还表示，除了226亿日元的和解金外，他还有资格从小野制药和BMS公司收取专利费，因为两家公司都销售Opdivo。此外，本庶佑教授还说，他将计划利用这笔资金建立一个拥有1000亿日元资金的基金会，以支持年轻的研究人员。
除了此次PD-1专利之争，在CAR-T细胞疗法，CRIPRS基因编辑等领域，也曾发生了过令人咋舌的专利权纠纷。
CAR-T专利之争
众所周知，CAR-T疗法的出世引起了医药界的广泛关注，作为一次性治愈的新型疗法，其治疗的标价一直居高不下，这也引起了国内外不少企业的相继竞争，其专利权更是他们关注的重点。
在CAR-T领域 —— 190专利的获得者，Juno利用其专利权先后起诉了全球仅两款上市的药物开发企业：诺华和吉利德。
早在2007年，Kite与一位名为“A”的科学合作者向“190专利发明人之一”的"B"博士请教了一些问题。诉讼称，基于A作为美国国立癌症研究所（NCI）研究员的地位，B向A介绍了2002年一篇关于该专利的期刊文章，因此Juno认为Kite间接性的获取了190专利，并用于实践。 2013年，Juno从斯隆·凯特琳和纪念斯隆·凯特琳癌症中心（MSKCC）获得“190专利”的独家授权许可。借此，Juno认为Kite侵犯了其190专利的专属权。 随后2017年，吉利德斥资120亿美元收购Kite公司以获得其CAR-T疗法Yescarta，同年，该重磅疗法获得FDA批准上市。 故此，2017年，Juno公司起诉吉利德的Kite公司，称其通过抄袭斯隆·凯特琳的研究成果（即190专利权），进而推动其在CAR-T疗法方面的进展，最终使得Yescarta获得FDA批准上市。 在起诉的过程中，2018年，新基（celgene）以90亿美元收购了Juno公司，全面布局CAR-T疗法。 2019年，BMS豪掷740亿美元收购了新基公司。于是，最初Juno对Kite的起诉转为了BMS和吉利德的对簿公堂。
2019年12月，两大公司在加利福尼亚对簿公堂，进行了为期两周的审判，随后陪审团宣布了审判结果：百时美施贵宝(BMS)胜诉，吉利德(Gilead)败诉，吉利德旗下的Kite Pharma因此需要向BMS旗下的Juno Therapeutics及合作伙伴支付7.52亿美元
2020年4月，加州法官Philip Gutierrez将判决总额（吉利德向BMS支付）从此前的7.52亿美元扩大到12亿美元，并且根据吉利德支付的时间长短，BMS还将被判给判决后利息。目前，吉利德表示还会进行上诉。
▲ Emmanuelle Charpentier（左）、Jennifer Doudna（中）和张锋（右）
关键人物：在美国和欧盟等多个地区，CRISPR/Cas9专利之战的主要核心是Broad研究所的华人科学家张锋团队和加州大学（UC）伯克利分校代表的国际团队，领军人物为UC的Jennifer Doudna和维也纳大学的Emmanuelle Charpentier。
2012年6月，Science在线发表了由加州大学伯克利分校的 Jennifer Doudna 和维也纳大学的Emmanuelle Charpentier所在团队共同完成的一项研究，他们首先找到了将CRISPR-Cas9分子剪刀引导到基因组上目标位置的方法，开发出了实验室可用的基因编辑工具，并称可以用于任何生物。
2012年5月，他们提交了专利申请，并称其为“本世纪最大的科学发现”。
2013年1月，Broad研究所的张锋及其同事在Nature上首次发表了CRISPR-Cas9基因编辑技术在真核细胞中起作用的报道，这比加州大学和其他研究团队发表类似实验有关的研究早了好几周。
2014年4月，Broad研究所率先获得有针对性地改变真核生物(包括动植物)的基因组，进行商业化产品研发的几项CRISPR专利。而加州大学伯克利分校关于CRISPR用于编辑细菌、植物、动物和人类等所有类型细胞的专利申请迟迟没获批，其律师很快对此向美国专利和商标局(USPTO)提出上诉。
2017年2月，专利审判和上诉委员会(PTAB)称Broad研究所的专利“不干涉事实”，这意味着它们与UC申请的专利不同，不应该被推翻。
2018年4月，美国联邦巡回上诉法院审理革命性基因编辑工具CRISPR的专利纠纷案件。
2018年9月，上诉法院驳回加州大学的上诉，判决张锋所在Broad研究所的专利有效。
2019年6月，美国专利及商标局（USPTO）发布一份重磅文件，宣布对Broad研究所与加州大学伯克利分校之间的CRISPR/Cas9基因编辑技术专利发了一项新的“干涉 ”（Interference）审查程序。这项声明意味着，两家机构的专利间可能涵盖重叠的知识产权。
基于PTAB的干涉计划，此次干涉很可能在未来一年内完成。根据文件，Broad研究所可以通过与加州大学达成和解协议来避免进一步的麻烦(和律师费)。到目前为止，各方尚未达成停战协议。这一干预措施，使CRISPR的专利归属权再一次蒙上了神秘的面纱。
其判决结果，不仅影响到CRISPR疗法潜在数十亿美元或更大（该技术的价值有多大还不得而知）的市场价值，还可能影响到科学记录册上认定谁是这项革命性技术的发明者，乃至诺贝尔奖的评估获得者。
专利之争的背后，无一不是利益的龙争虎斗。目前，随着生物药的发展，各类创新药物和创新技术也相继走上了商业化之路，这毫无疑问的存在着利益竞争关系，从而也引发了大家对于专利权的重视。
2019年PD-1抗体销售额
BMS的Opdivo作为全球第一款上市的PD-1药物，于2014年7月在日本获批上市，上市首年销售额为9.42亿美元。BMS 2019年财报显示，Opdivo销售额为80.15亿美元，较2018年同期增长约7%。而2019年BMS营收总额为261.5亿美元，在全球跨国药企中排名第十，Opdivo的销售占据其全年营收将近三成。据悉，2018年，Opdivo为全球销售额排名首位的PD-1药物，销售额为67.35亿美元。
默克的Keytruda作为全球第二个获批上市的PD-1药物，于2014年9月在美获批上市，上市首年销售额5.66亿美元。Keytruda销售在2018年首次实现超越Opdivo后，2019年首次突破百亿美元大关，销售额达到111亿美元，跻身2019年全球药物销售额TOP3。
2020年CAR-T销售额
▲数据来源：Novartis季报、Gilead季报
仅从2019年PD-1以及CAR-T的市场销售额，就可以看到一款创新药物的市场价值有多大。而创新的CRISPR基因编辑技术，也在药物研发以及遗传病的治疗中发挥着巨大潜力。
这些潜在的市场价值推动着企业创新，同时促进科研发展进步，为患者提供更优质的治疗方式。从以上专利纠纷之路来看，无论是对个人还是对企业而言，各自专利的维护是有必要的，而努力实现创新才是维护自身利益的关键条件。
聚焦肿瘤免疫、新型抗体、干细胞再生医学、基因治疗等四个热门生物医药领域，2020 BPIT 生物药创新技术大会将在中国南京国际青年文化中心拉开帷幕，相约2020年7月19-21日！
参考资料：
1.http://www.asahi.com/ajw/articles/13436020
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