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2020年6月10日/医麦客新闻 eMedClub News/--昨日，信达生物宣布与罗氏集团达成研发战略合作，涵盖多个肿瘤细胞治疗和双特异性抗体。双方的合作将聚焦于研究、临床开发和商业化多个双特异性抗体和细胞治疗产品，这些产品将直接用于血液肿瘤和实体肿瘤治疗。
根据合作条款，信达生物将为其使用罗氏技术开发2:1双特异性T细胞抗体和通用型CAR-T平台而支付一定金额的首付款、开发和商业里程碑款以及产品销售提成。信达生物将负责产品的研发、生产和商业化。罗氏保留对这些产品在中国以外地区的开发和商业化权益的独家回购选择权。如罗氏行使其全部选择权，则将向信达生物支付总计1.4亿美元款项，以及，如果所有产品均成功开发及商业化，将支付产品开发、获批和销售等总计约19.6亿美元的里程碑款项，此外还将支付每个产品两位数比例的销售提成。
信达生物创始人、董事长兼首席执行官俞德超博士表示：“信达生物在几年前即开始了细胞治疗的布局，此次和罗氏达成战略合作标志着信达生物在细胞治疗发现平台建设方面迈出重要一步。借力罗氏独有的创新通用型CAR-T技术， 我们将在细胞治疗领域有更强更广的布局。同时，我们也依托罗氏在2:1 T细胞双特异型抗体上的平台优势，发现、开发和商业化新的双特异性分子，巩固和拓展我们的创新型双特异性抗体产品链。该项战略合作令人振奋，我们将利用该合作框架下的技术优势推进这些产品在中国的开发， 同时罗氏保留在中国以外开发的选择权，希望为全球患者提供更多有效的创新疗法。”自去年3月上市以来，信达生物的PD-1单抗达伯舒首年销售已突破10亿元人民币，今年首季约为人民币4亿元。国内PD-(L)1市场蓝海一片，创新药企研发热情高涨。但是赛道拥挤，下一代肿瘤免疫疗法吸引了越来越多公司的资金押注。把握趋势是制胜关键，为此，聚焦肿瘤免疫、新型抗体等四个热门生物医药领域，2020 BPIT 生物药创新技术大会即将在中国南京国际青年文化中心拉开帷幕（点击查看具体日程）。
此次合作所涉及的2:1双特异性T细胞抗体（T-cell-engaging bispecific，TCB）技术是罗氏领先的技术平台CrossMAb，CrossMAb能够将两个Y形的抗体分子的一半组装在一起，同时确保正确的重链与轻链配对，防止产生不需要的副产品。
CrossMAb是解决轻链问题的通用方法之一，不使用任何化学交联剂，而是基于Fab臂功能域的交换来实现轻链的正确链接。Crossmab允许产生多种双特异性抗体，包括双价、三价和四价抗体，以及其他新的fab基抗体衍生物。事实上，罗氏公司正在开发CrossMAb抗体，该抗体具有四个独立的结合位点。
CrossMAb抗体显示出与单克隆抗体相同的实验室稳定性，并且可以轻易的以相似的数量生产。与传统的双特异性抗体相比，CrossMAb抗体能够被人体的免疫系统更好的接受，并且免疫原性应答的风险降低。此外，与其它的技术平台相比，CrossMAb允许使用生产治疗性抗体的标准过程来生产和正确组装双特异性T细胞抗体（TCB抗体）。▲ 双特异性抗体工程（图片来源：roche）
双特异性抗体是一个新兴的研发细分领域，被视为是肿瘤治疗的一种新策略，极具前景。在全球，该领域的药物开发非常热门，包括罗氏、辉瑞、安进在内的跨国药企多有布局。目前，全球有三款双特异性抗体药物获得上市批准，分别是：TrionPharma公司的Catumaxomab（已撤市）、Amgen（安进）公司的Blincyto（Blinatumomab）以及罗氏的双特异性抗体Emicizumab。国内的双特异性抗体领域的研发竞争格局也较为火热，至今已经累计约有19款双抗获得临床批件，信达生物拥有3款（IB1322、IB1318以及IB1315），也是拥有最多获批临床双抗的公司，其在双抗研发实力不容小觑，本次与罗氏的合作更是奠定了其在国内双抗领域领先的地位！目前，罗氏独有的创新通用型CAR-T技术尚未公布更多的信息，在该新闻公布之后，国外社交媒体Twitter上，有围观群众也表示没听说过罗氏在开发“通用型”CAR-T，甚至说压根就不知道罗氏布局了细胞治疗领域。其实细心的朋友一定发现了，医麦客在2018年至今已经连续报道了四篇文章，都提到了一个线索，指向罗氏早已布局了新一代肿瘤免疫细胞治疗技术。细胞疗法是治疗技术的重大突破，还是一项前景不太确定的技术，其实罗氏也观望许久才决定进入这一领域了。2015年12月，罗氏与总部位于波士顿的SQZ生物技术公司签订了一项合作协议，总额超过5亿美元，预付款并未透露。业内权威人士称罗氏与SQZ的此类合作，旨在通过创新、精简、高效、低价的制造工艺开发出具有更强效免疫反应、更优治疗效果的细胞治疗产品，这有利于临床转化，造福癌症患者。2014年，以100万美元的种子资金，SQZ从麻省理工学院(MIT)的Robert Langer和Klavs Jensen实验室脱颖而出。并迅速与全球制药巨头罗氏公司签订了一项价值5亿美元的免疫肿瘤学协议，共同开发一个细胞治疗平台。
就是它！这个能让外源物质进入细胞的芯片：每秒能处理100万个细胞，为细胞疗法提供了一种便捷的细胞改造方式
SQZ公司拥有一种名为CellSqueeze的技术，其原理是将细胞与嵌合物混悬在一起，细胞受迫单个通过一根极细的管，细胞膜受到挤压而发生破裂变形，嵌合物顺利嵌入细胞膜。细胞通过管道后恢复原形，同时被嵌合物标记成功，而且细胞活力可高达80%。其抗癌模式主要是通过抗原呈递作用引导T细胞精准击杀肿瘤细胞的B细胞，为一种B细胞疗法。
该细胞疗法将应用SQZ拥有的MIT独家授权的CellSqueeze技术，其中Squeeze(挤压)正是公司命名的来源。该技术是一种微流控芯片，能够让被呈递的物质进入几乎所有的细胞类型中，包括引入肿瘤相关蛋白到患者B细胞中，从而激活T细胞对抗癌症。
如上图，细胞受迫单个通过一根极细的管，细胞膜受到挤压而发生破裂变形，嵌合物顺利嵌入细胞膜，与细胞混在一起，在通过管道后恢复原形，同时嵌合物标记成功，而且这种嵌合细胞的活力可高达80%。
SQZ芯片（上）与其中的通道（下） （图片来源：SQZ）
显然，这与以往的T细胞抗癌模式不一样，而是选择了擅于识别肿瘤细胞分泌的抗原，通过抗原呈递作用引导T细胞精准击杀肿瘤细胞的B细胞。此次，SQZ与罗氏的合作，就是基于抗原呈递细胞（APCs），其在体内天然存在并在其表面上呈递抗原以刺激针对该特定抗原的T细胞应答。在动物试验中，当使用APCs时，它们的主要组织相容性复合物（MHC）呈现的靶抗原，能够诱导针对这一抗原的强特异性CD8 T细胞应答，这些CD8 T细胞将随后对任何表达靶抗原的细胞产生强烈的杀伤作用。SQZ和罗氏将利用该技术平台，希望从患者的肿瘤中取出抗原，将它们插入患者的APC，然后将其输回患者体内。而这些经过修饰的APCs将训练、激活人体的T细胞来追捕癌症。
工程化抗原呈递细胞APC如何发挥抗癌作用
另外，基于这种技术的B细胞疗法似乎更具现象空间。由于该技术针对的是B细胞，因此改造的速度会较快。相比较于传统CAR-T的十几天的生产制造周期，高达47.5万美元的治疗费用，这种B细胞的改造只需一天甚至几个小时，那么治疗费用也会更易负担。物理递送方法不仅操作精简、有效率高，而且递送技术本身无化学和生物成分所以对细胞影响也较小。
再者，就目前的临床研究结果来看，CAR-T在治疗恶性血液肿瘤取得不错的疗效，对实体瘤还未达到预期效果。但B细胞疗法似乎不受限，目前看来，这一平台拥有治疗广泛肿瘤适应症的潜力，对多数细胞都适用。能够针对包括肺癌、卵巢癌以及乳腺癌等多种实体瘤。而且由改造B细胞激活的T细胞会专门攻击肿瘤，并不会影响健康细胞。
但这是今天早间信达生物与罗氏合作的通用CAR-T技术吗，欢迎留言讨论！
目前，罗氏独有的创新通用型CAR-T技术尚未公布更多的信息，在该新闻公布之后，面对这个问题，Raze Therapeutics的生物学负责人、NiDares的共同创始人、Atlas Venture种子投资的顾问生物学家Vipin Suri以一句话回答——“Universal CAR-T generally refers to a single adapter CAR that can be coupled with a variety of different tumor antigen targeting antibodies e.g. Xyphos,Aleta,Unum platforms”。大致意思是：通用CAR-T可以与多种不同的肿瘤抗原靶向抗体结合，以治疗不同的肿瘤，类似策略有Xyphos Biosciences的专利CAR技术、Aleta Biotherapeutics的可分泌CD19-抗Her2桥接蛋白的CD19 CAR-T细胞、以及Unum Therapeutics的抗体偶联T细胞受体(ACTR)平台。▲传统CAR-T细胞与基于Xyphos公司ACCEL技术的CAR-T比较
（图片来源：Xyphos公司官网）
以被安斯泰来斥资6.65亿美元买下的Xyphos的专利CAR技术举例，Xyphos的专利CAR技术是基于一种名为NKG2D的天然人类受体的工程改造。在多种免疫细胞（NK细胞、T细胞以及巨噬细胞等）上都表达着一种NKG2D受体，它与免疫监测密切相关。
通过ACCEL平台特有的蛋白工程技术，对天然的NKG2D受体进行了突变，使其不再与任何天然配体结合，变成一个惰性的NKG2D (iNKG2D)。只有在被该公司专有的名为MicAbody的双特异性抗体激活时才能激活T细胞。MicAbody可以引导表达惰性NKG2D受体的CAR-T细胞与靶点细胞连接起来，使CAR-T猛烈攻击并杀死靶向的肿瘤细胞。这种具有CAR-T细胞被称为convertibleCAR®细胞。这一平台的重要特点是不需要重新构建CAR-T细胞，只需要替换MicAbody就能赋予表达惰性NKG2D受体的CAR-T细胞靶向不同抗原的功能。类似的，Aleta公司所提出的工程化CD19 CAR-T细胞以分泌CD19融合蛋白的策略使得CD19 CAR-T细胞重新定位到血液学或实体肿瘤抗原，以攻击任何癌症；Unum的ACTR T细胞本身不能直接识别肿瘤细胞，而当靶向肿瘤的抗体参与时，抗体结合肿瘤细胞表面，从而使ACTR T细胞识别肿瘤细胞。
聚焦肿瘤免疫、新型抗体、干细胞再生医学、基因治疗等四个热门生物医药领域，2020 BPIT 生物药创新技术大会将在中国南京国际青年文化中心拉开帷幕，相约2020年7月19-21日！
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参考资料：
1.信达生物：信达生物宣布与罗氏集团达成战略合作，涵盖多个肿瘤细胞治疗和双特异性抗体
2.https://www.roche.com/research_and_development/what_we_are_working_on/research_technologies/protein-related_technologies/crossmab_technology.htm
3.佰傲谷+ ：信达生物与罗氏达成20亿美元合作：开发通用CAR-T和双特异性抗体