双抗赛道布局火热！艾伯维与Genmab宣布达成40亿美元的潜在合作｜医麦猛爆料
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2020年6月12日/医麦客新闻 eMedClub News/--6月10日，艾伯维（AbbVie）和Genmab宣布达成合作，共同开发Genmab公司的三款下一代双特异性抗体产品，包括CD3/CD20双抗epcoritamab（目前正在进行B细胞非霍奇金淋巴瘤的临床试验）、CD37双表位双抗GEN3009、CD3/5T4双抗。另外，双方还将在开发差异化肿瘤新疗法方面达成早期药物发现合作，主要涉及4个针对实体瘤和血液肿瘤的新一代抗体药物。
根据协议，AbbVie将向Genmab支付7.5亿美元的前期付款，后续还将支付总额高达31.5亿美元的开发、注册和里程碑付款。Genmab还有望获得epcoritamab在美国和日本以外市场的22-26%销售额分成。在合作宣布后，两家公司股价均处于上涨趋势。
多样化的技术平台
丰富的产品管线以及广泛的合作伙伴
此次AbbVie选择和Genmab建立合作关系，最主要还是基于Genmab公司独特的双特异性抗体药物开发平台——DuoBody，该平台技术分为三个基本步骤：
（1）首先使用标准的哺乳动物重组细胞系分别产生两个IgG1抗体，在每个抗体的第三恒定（CH3）域中分别引入一些特定的突变位点；
（2）根据回收和纯化的标准方法，对这些IgG1抗体处理并生产；
（3）在特定的实验条件下，对这些被混合处理过的抗体进行重组，产生高通量的IgG1双特异性抗体。
用DuoBody平台生成的双特异性抗体能够完全保留IgG1的结构和功能，具有规则的IgG1药代动力学特性，同时保留了Fc介导的效应子功能，例如补体依赖性细胞毒性（CDC）和抗体依赖性细胞毒性（ADCC）。
另外，该平台具有大规模制造兼容，适合高通量双特异性抗体文库的生成和最终格式的筛选。在单独生产带有DuoBody突变匹配的的抗体库之后，将抗体纯化，合并成网格，并进行后期生产交换反应。最终，生成了可以针对所需功能进行筛选的双特异性抗体库。
目前，Genmab公司除了该平台技术外，还开发了另外四种平台和技术，可用于多种适应症，包括癌症、自身免疫性疾病、中枢神经系统和传染病。
UltiMAb平台：从转基因小鼠中创建单克隆HuMab®抗体。转基因小鼠产生的抗体完全是人类的，可以快速产生。由BMS的全资子公司Medarex授权使用。
HexaBody平台：旨在创造基于抗体六聚体在细胞表面定向汇集的增强型抗体。Genmab专利平台。
HexElect平台：结合了两个HexaBody分子，旨在有效和选择性地攻击那些表达两个目标的细胞。Genmab专利平台。
ADC技术：Genmab已与Seattle Genetics就Genmab的产品Tisotumab vedotin达成抗体--药物偶联物（ADC）研究合作协议。
Genmab公司利用这些平台技术，开发了20余项临床开发产品，其中包含3款已上市产品，这些产品广泛针对于针对血液肿瘤和实体瘤。基于以上平台技术，Genmab先后与各大药企（杨森、诺华、Seattle Genetics、ADC Therapeutics、BioNTech、BMS、Lundbeck和Horizon Pharma等）进行了广泛深度的合作，建立了良好的合作伙伴关系，从而打造了其如此丰富的产品管线。
近期双特异性抗体赛道的合作布局
近年来，抗体药物已经成为新药研发的一个组成部分，随着诸多玩家的涌入，双特异抗体也逐渐从最初的的蓝海走向红海。除了此次艾伯维与Genmab公司的合作外，近期另有一些大药企针对双抗药物的研发也展开了新一轮的合作。
（1）6月9日，康宁杰瑞与赛诺菲宣布，双方达成战略合作伙伴关系，共同推进抗HER2双特异性抗体KN026联合用药的临床试验，以便治疗HER2阳性乳腺癌患者。
KN026作为抗HER2双特异性抗体，可同时结合HER2的两个非重叠表位，导致双HER2信号阻断，推测引起HER2在细胞表面聚集并内吞。前期临床试验发现KN026对于未能通过多种治疗方案的晚期乳腺癌患者初步显示出良好疗效及优异的安全性，为后续的多个前线治疗联合用药开发打下了坚实基础。
（2）同日，信达生物与罗氏集团宣布达成药物研发合作伙伴关系，其中涵盖多个双特异性抗体产品。此次合作所涉及的2:1双特异性T细胞抗体（T-cell-engaging bispecific，TCB）技术是罗氏领先的技术平台CrossMAb，CrossMAb能够将两个Y形的抗体分子的一半组装在一起，同时确保正确的重链与轻链配对，防止产生不需要的副产品。
▲ 双特异性抗体工程（图片来源：roche）
CrossMAb抗体显示出与单克隆抗体相同的实验室稳定性，并且可以轻易的以相似的数量生产。与传统的双特异性抗体相比，CrossMAb抗体能够被人体的免疫系统更好的接受，并且免疫原性应答的风险降低。此外，与其它的技术平台相比，CrossMAb允许使用生产治疗性抗体的标准过程来生产和正确组装双特异性T细胞抗体（TCB抗体）。
（3）4月8日，再生元与再鼎生物宣布，就一款CD3/CD20双特异性抗体REGN1979在中国内地、香港、台湾和澳门地区的开发和商业化达成战略合作；目前，该疗法正在进行针对B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）的临床II期研究。
毫无疑问，REGN1979与epcoritamab形成了竞争关系，两款疗法均靶向CD3和CD20，适应症均为B细胞非霍奇金淋巴瘤。基于目前有限的临床试验数据，两种疗法均表现出一定的疗效，谁能突破重围，占领先锋，还有待进一步的临床试验和数据支持。
国内双抗研发现状
目前，全球有三款双特异性抗体药物获得上市批准，分别是：
2009年，欧盟批准了第一个治疗性双特异性抗体——TrionPharma公司的Catumaxomab（靶向CD3和EpCAM），其结构为三功能双特异性抗体（Triomab），用于治疗癌性腹水。由于过于悲惨的市场销售情况，2017年6月更是官宣永久撤市。
2014年，FDA快速批准Amgen（安进）公司基于BiTE®技术开发的双特异性抗体药物Blincyto（Blinatumomab，靶向CD3和CD19）用于治疗急性B淋巴细胞白血病，它也是第一个获批的靶点为CD19的药物。2019年10月，安进CD3/CD19双抗注射用倍林妥莫双抗（Blinatumomab）在国内申报上市。
2017年11月，FDA快速批准罗氏的双特异性抗体Emicizumab（靶向凝血因子X和因子IXa），用于治疗血友病。2018 年12 月在中国获批上市，是首个在国内获批的双特异性抗体药物。
中国生物科技公司在双特异性抗体领域的起步虽然较晚，但发展却极为迅速，已有部分企业通过不同的方式建立了双特异性抗体平台，打造了一批进入临床试验的产品，摩拳擦掌的准备进军这个极具潜力的市场。自2017年以来，双特异性抗体的申报呈现爆发趋势，至今累计有20款双抗申报临床（如有遗漏，欢迎留言补充）。
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参考资料：
1.https://www.biospace.com/article/abbvie-and-genmab-strike-broad-oncology-deal-valued-at-3-9-billion/
2.Genmab官网
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