7250万美元！外泌体再次获得高额合作，Sarepta寻求外泌体对基因疗法的帮助丨医麦猛爆料
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2020年6月24日/医麦客新闻 eMedClub News/--近日,专注于罕见神经肌肉疾病治疗的生物制药公司Sarepta Therapeutics与外泌体公司Codiak Biosciences宣布，达成了一项全球研究和选择协议，合作设计开发外泌体，作为神经肌肉适应症药物（例如RNA、基因疗法和基因编辑疗法）的传递载体和有效载荷。
根据协议，Codiak有资格获得高达7250万美元的预付款，研究经费和许可付款，以及潜在的重要开发和监管里程碑付款、未来销售的分层版税；Sarepta将拥有根据该协议开发的任何候选产品的选择权。
Codiak承诺在未来两年内开发出多达5个针对神经肌肉疾病的项目，如果Sarepta对某个候选产品使用选择权，Codiak将负责通过IND准备和临床前开发，一旦候选产品进入IND阶段，Sarepta将接受以负责临床开发和商业活动。
▲ Doug Ingram（图片来源：sarepta）
Sarepta的总裁兼首席执行官Doug Ingram表示：“随着Sarepta在精准基因医学领域的发展，与Codiak的合作进一步推动了我们为患者提供最先进治疗的目标，Codiak的engEx™外泌体治疗平台可以解决一些当前治疗方式的局限性，并在Sarepta的治疗领域——基因治疗、基因编辑和RNA疗法上提供更广泛的应用。Codiak设计的外泌体可以精确地靶向目标，并提供了一个具有非免疫原性的非病毒传递方式，从而为更有效的传递和再给药开辟了新的途径。”
Codiak的总裁兼首席执行官Douglas E. Williams表示：“开发能够重复给药，且是精准靶向特定细胞类型的给药系统一直是新兴遗传医学领域的挑战，尤其是在肌肉疾病方面，工程化的外泌体具有选择性靶向肌肉细胞的潜力，这可能为我们提供了一个解决方案，我们很高兴和Sarepta的世界级团队合作，进一步构建engEx™平台，并评估外泌体作为基因疗法、基因编辑和其它核酸药物的有效载荷的潜力。”
备受关注的外泌体平台
所有细胞都会分泌的囊泡（Extracellular Vesicles, EVs），EV具有双层膜结构，含有丰富的内含物（包括蛋白、脂类、核酸等），参与细胞间的信号传递。而在EVs中有一粒径在100nm左右（纳米级）的亚群，被称为外泌体（Exosomes）。因此，外泌体在细胞通讯的重要性使它们成为在全身递送各种药物的重要载体。
另外，外泌体作为细胞间通讯的一种自然方式，具有稳定性、生物相容性、通透性、低毒性、低免疫原性、在适当的时候具有免疫惰性等优点，且可以有效地到达目标，而不会危害附近健康的正常细胞。此外，与其它基于纳米颗粒的递送系统不同，外泌体更易于修饰以靶向目标。
基于外泌体的潜力，或许可以解决其他递送技术无法达到的细胞和组织，从而解决基于蛋白质，抗体和核酸疗法的某些局限性。此外，由于血脑屏障阻止血液中的分子进入大脑，因此大脑对各种药物开发来说是特别难的目标。而外泌体可能是绕过这个屏障的一种方法。
总部位于美国马萨诸塞州剑桥的Codiak Biosciences一直是外泌体领域最引人注目的公司之一。Codiak成立于2016年，由MD安德森癌症中心与两家风险投资公司组建。
Codiak开发了engEx™外泌体治疗平台，该平台利用外泌体的载体特性，将治疗性分子整合到外泌体表面或囊泡内部，以递送到目标位置，创建定制的具有强效临床前抗肿瘤活性的候选药物。
Codiak公司通过engEx™平台，能够使用两种策略将治疗性分子整合到外泌体中：分子工程和外源性药物负载。这两个策略可以独立使用，也可以组合使用。
Codiak发现了两种高度丰富的天然存在的外泌体蛋白PTGFRN和BASP-1，使其能够精确地将外泌体改造为生物药，并将靶向配体和治疗分子引导至外泌体的表面或者内腔。使得这些特制的工程化外泌体可在选定的靶细胞中实现预期的治疗效果。
但是，研究人员在哺乳动物细胞中生产AAV时观察到，AAV很可能会被困在外泌体中，并且Codiak也在病毒生产细胞中进行外泌体纯化时发现了这一点。当AAV被外泌体搭载进入细胞时，被中和抗体阻断了，这也是重新给药的关键障碍。
而AAV通常是基因疗法所选择的载体工具，因此他们的下一步目标是如何完善的将AAV整合到外泌体中，这个是制造方面的问题，也是研发方面的问题。
外泌体：重要的研究方向
事实上，不提之前各大公司（例如罗氏等）在外泌体领域的布局，今年以来关于外泌体的合作、投资和研究进展层出不穷，越来越高的金额，越来越多的项目，都足以证明外泌体正在成为一个明星研究领域。
2020年1月，Aegle Therapeutics宣布获得一笔400万美元的投资，由New World Angels领投，Tellus BioVentures，DEFTA Healthcare Technologies和DeepWork Capital等跟投，以推进该公司开创性的干细胞外泌体的临床试验，针对营养不良型大疱性表皮松解症（DEB），一种罕见的儿童皮肤起泡疾病。
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2020年1月，佐治亚大学（UGA）的研究人员在Translational Stroke Research发表了一篇文章，在动物猪的模型中初步证实了神经干细胞源性细胞外囊泡（NSC EV）可以用于治疗缺血性中风。
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2020年3月，武田制药（Takeda）与Evox Therapeutics达成了关于罕见病的重点合作伙伴关系，合作重点是开发多达五种新颖的蛋白质代替药物和mRNA疗法，并探索使用Evox专有的外泌体技术递送这些药物。
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2020年6月，礼来制药与Evox Therapeutics达成金额最高可达12亿美元的神经系统疾病合作项目，利用Evox专有的技术平台DeliverEX™来开发和提供RNAi和反义核苷酸 (ASO)药物的有效载荷，用以治疗神经系统疾病。
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虽然外泌体在药物载体领域具有很大的应用潜力，但目前仍然存在很多挑战。由于不同细胞来源的外泌体成分不同，其潜在的生物功能也有较大的差异，所以选对外泌体的来源细胞是能否达到最佳治疗效果的前提。
其次，肿瘤来源的外泌体含有的肿瘤相关抗原和免疫抑制分子能够下调免疫系统的应答，还能传递某些抑制信号，肿瘤来源的外泌体作为递药载体可能存在一定的安全隐患，未来还需进行系统评估。此外，外泌体规模化生产的普适性也是一个问题。
聚焦肿瘤免疫、新型抗体、干细胞再生医学、基因治疗等四个热门生物医药领域，2020 BPIT 生物药创新技术大会将在中国南京国际青年文化中心拉开帷幕，相约2020年7月19-21日！
参考资料：
1.https://investorrelations.sarepta.com/news-releases/news-release-details/sarepta-therapeutics-and-codiak-biosciences-collaborate-research?_ga=2.153014137.174236649.1592878731-746263017.1579420298
2.https://www.sarepta.com/
3.https://www.codiakbio.com/our-science/engex-platform
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