新型抗体的肿瘤攻关：多款PD-1/L1单抗再批实体瘤新适应症，ADC用于宫颈癌寻求加速批准丨医麦新观察

近百位国内生物创新药的权威领袖发言，数百家领先的生物制药企业密切关注，逾千位医药领域的同行报名参加，数十种创新药技术集体亮相，聚焦肿瘤免疫、新型抗体、干细胞再生医学、基因治疗等四个热门生物医药领域，2020 BPIT 生物药创新技术大会即将在中国南京国际青年文化中心拉开帷幕，相约2020年7月19-21日，向下一个创新药黄金十年致敬，一起见证中国创新药的新目标新里程！

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2020年7月5日/医麦客新闻 eMedClub News/--近年来，PD-1/L1、ADC等新型抗体策略在癌症治疗领域一路高歌猛进，获批上市了多款相应药物，为部分癌症患者提供了更多的治疗选择和希望。后续适应症的扩展与新产品的开发也一直备受关注。

这周，在PD-1/L1、ADC药物领域又迎来了多项新进展。

K药获批大肠癌一线治疗

默沙东的检查点抑制剂Keytruda（pembrolimzumab）自上市以来不断获得新适应症的批准，目前已经覆盖了十多个癌种，逾20个适应症。

日前（6月29日），美国FDA又批准其用于不可切除或转移性微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷型（dMMR）结直肠癌（CRC）的一线治疗。同时，Keytruda也是第一个被批准一线治疗这类患者的PD-1单药疗法。

该批准基于3期试验KEYNOTE-177的结果，其中Keytruda治疗与当前的标准化疗相比，疾病进展或死亡的风险显著降低40％，中位无进展生存期（PFS）增加了一倍以上（16.5个月 vs. 8.2个月）。此外，与化疗组相比，Keytruda组的总缓解率（ORR）为43.8％ vs. 33.1％，完全缓解率（CR）为11.1％ vs. 3.9％。部分缓解率（PR）为32.7％ vs. 29.2％。

MSI-H和dMMR肿瘤均具有影响细胞内正常DNA修复的异常。MSI-H频率随不同的癌症类型和阶段而异，但约5％的转移性结直肠癌患者是MSI-H或dMMR肿瘤。当称为微卫星的短重复DNA序列的重复数与人体健康细胞中DNA的重复数不同时，微卫星不稳定性会涉及癌细胞DNA的变化。

MSI-H和dMMR作为成熟的免疫治疗生物标志物，今年来接连获批。2017年5月，Keytruda首次获批用于后线治疗MSI-H/dMMR泛实体瘤及结直肠癌患者，这也是FDA批准的首款不依照肿瘤来源，而是依照生物标志物进行区分的抗肿瘤疗法；2017年7月，Opdivo获批用于后线治疗MSI-H/dMMR结直肠癌患者；2018年7月，Opdivo+Yervoy获批用于后线治疗MSI-H/dMMR结直肠癌患者。

B药再次获批尿路上皮癌

7月1日，默克/辉瑞公司宣布，美国FDA已批准BAVENCIO®（avelumab，PD-L1抗体）的补充生物制剂许可申请（sBLA），用于局部晚期或转移性尿路上皮癌（UC）患者的一线维持治疗，这些患者在含铂化疗后没有进展。新闻稿指出，这是首款在3期临床试验中为这一患者群提供显著总生存期改善的一线免疫疗法。

此次批准是基于一项3期临床试验JAVELIN Bladder 100研究的结果，该研究显示，与最佳支持治疗（BSC）相比，Bavencio作为一线维持治疗和BSC联用，将中位总生存期（OS）显著改善了7.1个月：21.4个月 vs. 14.3个月。总体人群的死亡风险降低了31%。

JAVELIN Bladder 100试验的主要研究者之一Petros Grivas博士表示：“avelumab作为首个在统计学上证明在局部晚期或转移性尿路上皮癌的一线治疗显著改善总生存期的免疫疗法，FDA批准avelumab是30年来该领域治疗模式最重要的进展之一。根据随机化测量的OS超过21个月，这是晚期尿路上皮癌的3期试验中最长的总生存期，以avelumab作为一线转换维持治疗的JAVELIN Bladder 100方案有可能成为一种新的标准治疗方案。”

尿路上皮癌是最常见的膀胱癌种类，占膀胱癌患者总数的90%，而膀胱癌是全球第10大常见癌症。2018年全球约有55万人确诊患有膀胱癌，死亡人数约20万；中国新发病例数8.2万例，死亡3.8万例。

对于不能手术的转移性尿路上皮癌患者，含铂药物化疗的一线治疗在早期还是比较有效的，但出现耐药情

况后导致肿瘤复发和疾病进展时，其治疗的选择却极为有限。 

近年来，肿瘤免疫治疗取得突破，欧美国家先后批准了几个抗PD-1/PD-L1抗体药物和ADC药物，用于尿路上皮癌的二线治疗。

• 2016年5月，Tecentriq获FDA加速批准用于既往接受化疗的患有局部晚期或转移性尿路上皮癌成人患者的二线治疗，适用于以含铂类化疗药物治疗期间或治疗后疾病进展或术前/术后接受铂类药物化疗12个月内疾病恶化的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。成为全球第一个上市的PD-L1药物。

• 2017年2月2日，FDA批准Opdivo用于铂类药物耐受的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，这类患者在含铂类药物化疗期间或者化疗后，或在含铂类药物化疗的新辅助治疗或辅助治疗12个月内出现了进展。

• 2017年5月9日，FDA批准德国默克/和辉瑞的Bavencio （avelumab，PD-L1）用于局部晚期或转移性尿路上皮癌，适用于以含铂类药物化疗或治疗后疾病进展的患者，或以新辅助疗法或辅助含铂类化疗治疗 12 个月内疾病进展的患者。

• 2017年5月18日，FDA批准Keytruda单药用于局部晚期或转移性尿路上皮癌患者一线治疗，这些患者无法使用顺铂化疗。此外，FDA也同时批准Keytruda用于含铂化疗期间/之后或者新辅助/辅助含铂化疗12个月内出现疾病进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌的二线治疗 。

• 2017年5月，FDA批准PD-L1抗体Imfinzi （durvalumab，PD-L1）用于治疗含铂化疗期间或之后有疾病进展或用含铂化疗进行新辅助或辅助治疗后12个月内有疾病进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌。

• 2019年12月19日，FDA加速批准Seattle Genetics公司和安斯泰来（Astellas）公司联合开发的靶向Nectin-4的ADC药物Padcev（enfortumab vedotin-ejfv）上市，用于接受过PD-1/L1抑制剂的治疗和含铂化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。Padcev是首个被批准用于这种侵袭性疾病患者的抗体药物偶联物。

替雷利珠单抗肝细胞癌适应症受理

7月2日，百济神州宣布NMPA药品审评中心（CDE）已受理其抗PD-1抗体药物替雷利珠单抗注射液用于治疗既往接受过治疗的不可切除肝细胞癌（HCC）患者的新适应症上市申请（sNDA）。

此项sNDA是基于百泽安®用于治疗既往接受过治疗的不可切除HCC患者的关键2期临床试验（NCT03419897）结果。这项试验入组了来自亚洲和欧洲的8个国家和地区共249例不可切除HCC患者，其中138例患者既往接受过一项全身系统疗法，111例患者既往接受过至少两项疗法。

患者接受了替雷利珠单抗每3周1次、每次剂量为200mg 的治疗。该试验的主要终点为经独立评审委员会（IRC）评估的客观缓解率（ORR）。

ADC在宫颈癌中临床结果积极

6月29日，Seattle Genetics和Genmab公司联合开发的创新ADC药物Tisotumab vedotin，在一项名为innovaTV204的潜在注册性2期临床试验中获得积极结果。

目前，经治复发性和/或转移性宫颈癌的标准疗法带来的ORR有限，通常低于15%，患者的中位总生存期范围为6.0至9.4个月。该ADC药物在治疗经治复发或转移性宫颈癌患者时，独立中心审查证实的ORR为24%，中位缓解持续时间（DOR）为8.3个月。该公司将与FDA展开讨论，寻求基于这一数据获得加速批准的可能。

在ADC领域，Seattle Genetics公司算得上是先驱，目前已合作开发出多款获批上市的ADC药物。其主要技术平台用于ADC药物相关的抗体、连接物和小分子毒素开发，以及抗体结构修饰，并已将技术授权给AbbVie, Astellas, Bayer, Celldex, Genentech, GlaxoSmithKline, Pfizer和Progenics等公司，并与Takeda, Astellas , Genmab等公司进行合作开发。

Tisotumab vedotin就是Seattle Genetics和Genmab联合开发的一种靶向组织因子（tissue factor，TF）的研究性ADC药物。结合了Genmab公司的抗TF抗体和Seattle Genetics公司的抗体偶联技术。组织因子在宫颈癌中高度表达，可促进肿瘤生长、血管生成和癌症转移。

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2020年7月19-21日，聚焦肿瘤免疫、新型抗体、干细胞再生医学、基因治疗等四个热门生物医药领域，2020 BPIT 生物药创新技术大会将在中国南京国际青年文化中心拉开帷幕。

届时，在第三届国际新型抗体药物发展高峰论坛分会场，多位业内专家学者将带来更多关于新型抗体药物的研发进展、创新技术以及未来发展方向等。让我们拭目以待吧！

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参考资料：

https://www.biospace.com/article/merck-s-keytruda-approved-for-first-line-treatment-of-colorectal-cancer/?keywords=Keytruda

https://www.businesswire.com/news/home/20200629005810/en/FDA-Approves-Merck%E2%80%99s-KEYTRUDA%C2%AE-pembrolizumab-First-Line-Treatment

https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-cancer-treatment-any-solid-tumor-specific-genetic-feature

http://www.gisf.hk/index.php/en/market-info-eng/pr-newswire?rkey=20200630AE48013&filter=9826

https://finance.sina.com.cn/stock/relnews/us/2020-07-02/doc-iircuyvk1573216.shtml

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