ADC药物进入快速发展期，国内市场已被抢占先机，谁能脱颖而出丨医麦新观察

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2020年5月5日/医麦客新闻 eMedClub News/--在早期的肿瘤治疗方式中，化疗为主要的治疗手段，截至到今天，化疗仍然是众多疾病中为数不多的治疗选择。但众所周知的是，化疗导致的严重的毒副作用也给患者造成极大的痛苦。为了减少化疗药物对健康细胞的损害，如何使得细胞毒性药物能够准确输送到病灶部位，选择性地杀伤肿瘤细胞渐渐被提上了日程。

ADC药物进入快速发展期

抗体药物的爆发式发展在疾病市场中占据了相当大的比重。 抗体的应用价值不仅体现在治疗方面，同时也是药物靶向输送的理想载体。利用单克隆抗体可以将化疗或其他可杀伤肿瘤细胞的药物靶向输送至肿瘤病灶部位。因此，将化疗药物和抗体药结合在一起的设想应运而生。

抗体-药物偶联物(ADC药物)是一类由单抗、细胞毒性药物以及将两者连接起来的连接头（linker）组成的一类新型靶向药物。其设计初衷是提高化疗的有效性，并降低其毒性。由于抗体具有靶向性（可识别癌细胞表面抗原），因此可将细胞毒性分子选择性地直接“运送”到肿瘤细胞中，在发挥抗癌作用的同时，又避免对健康细胞产生影响。

目前为止，全球有9款ADC药物获批上市；值得一提的是，该领域在2019年迎来了史无前例的重大突破，一年之内有3款ADC药物获得美国FDA批准上市；而从去年年末（12月份）至今不到半年的时间内，接连有ADC药物获批上市可以看出，这一领域获得监管批准的速度还在加快；这也将其研发推向了高潮。

获得众多企业投资布局的ADC领域

>>>> ADC Therapeutics SA

2020年4月24日，ADC药物独角兽ADC Therapeutics再次提交上市申请，拟募资1亿美元。该公司曾在2019年9月提交其首次公开发行招股书，拟募资1.5亿美元左右（发行市值预计18亿美元左右），10月份又撤销了该次发行，公司表示是鉴于不利的市场条件。

ADC Therapeutics是瑞士一家致力于为肿瘤患者开发高效和针对性强的抗体药物偶联物并将其商业化的生物技术公司。该公司ADC药物基于其下一代PBD（吡咯并苯并二氮杂卓）技术开发，该技术生产低疏水性的“弹头”(化学毒性药物)，进而使其结合更容易，可以主动杀死癌细胞。与其他弹头有不同的是，其在癌细胞的DNA中产生交叉链接，不会对DNA螺旋产生扭曲，因而可能避免天然DNA修复机制。该公司目前已有多项进入临床阶段的ADC候选药物。

ADC Therapeutics自2011年成立以来筹集了近6亿美元；截至2019年7月9日，该公司结束1.03亿美元的E轮扩张融资，该轮融资总额达到3.03亿美元。

>>>> Seattle Genetics

在ADC领域，Seattle Genetics公司算得上是先驱，其主要技术平台用于ADC药物相关的抗体、连接物和小分子毒素开发，以及抗体结构修饰，并已将技术授权给AbbVie, Astellas, Bayer, Celldex, Genentech, GlaxoSmithKline, Pfizer和Progenics等公司，并与Takeda, Astellas , Genmab等公司进行合作开发。

Seattle与Takeda（武田）合作开发的ADC药物Adcetris已在64个国家获批，治疗了约2.7万例患者。去年底，其另一款与安斯泰来（Astellas）公司合作研发的靶向Nectin-4的ADC药物Padcev经美国FDA加速批准上市，用于接受过PD-1/L1抑制剂的治疗和含铂化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。

2017年2月，Seattle Genetics花重金在ADC领域进行扩大布局，以20亿美元获得Immunomedics公司ADC药物IMMU-132（靶向TROP-2抗原）的全球独家研发、生产及商业开发权利，但这项交易最终以失败告终。

而这款ADC药物Trodelvy（sacituzumab govitecan-hziy, IMMU-132）也在最近获得美国FDA加速批准，用于治疗此前至少接受过两种治疗的转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）患者。Trodelvy是FDA批准的第一款治疗mTNBC患者的ADC药物，也是FDA批准的第一个靶向TROP-2抗原的 ADC药物。 

2020年2月19日，Seattle Genetics与Five Prime Therapeutics达成协议，双方将共同开展关于ADC药物的合作。根据协议，Seattle 公司将向Five Prime支付500万美元的预付款，以换取Five Prime开发的一系列单克隆抗体的全球独家许可。Seattle 公司将负责开发基于这些抗体的ADC产品、以及未来的生产和商业化。

Five Prime还未公布一系列抗体的数目，但Five Prime表示将从合作的前两个ADC中获得最高5.25亿美元的里程碑付款。对于首个开发和商业化的ADC产品，累计里程碑可能高达2.95亿美元。此外，Five Prime将会获得一定的特许权使用费。

>>>> 阿斯利康/第一三共

2019年3月底，阿斯利康与第一三共 (Daiichi Sankyo)达成一项金额高达69亿美元的合作协议，双方在全球范围内共同开发和商业推广第一三共开发的ADC药物Enhertu (fam-trastuzumab deruxtecan-nxki，DS-8201)，但第一三共在日本单独保留市场的专有权，且全权负责生产和供应。

Enhertu（靶向HER2）是利用第一三共特有的ADC技术，将人源HER2抗体曲妥珠单抗通过四肽接头与一种新型拓扑异构酶1抑制剂连接，靶向癌细胞，并将药物递送至细胞内部；目前该药物已经获批上市，用于不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌成年患者的治疗。

>>>> AbbVie/Stemcentrx

同样看重ADC药物市场前景的AbbVie斥资58亿美元收购Stemcentrx公司处于III期阶段的ADC药物Rova-T，借此进军实体瘤领域。不幸的是，该药的研发并没有AbbVie起初预想的那样发展，2019年8月29日，据AbbVie公布Rova-T的III期MERU研究的中期分析结果显示，Rova-T作为一线维持疗法相比安慰剂对于晚期小细胞肺癌患者的生存期没有显著改善，其安全性结果与之前的数据相当。

因此，在几经挣扎后，AbbVie接受独立数据监测委员会的建议，终止了MERU的研究，正式放弃Rova-T的开发，而此前在该药上的巨额投入全部打了水漂。

>>>> 君实生物/多禧生物

2019年12月3日，君实生物以3,000万元首付款获得杭州多禧生物开发的DAC-002（注射用重组人源化抗TROP-2单抗-Tub196偶联剂）的独家许可权，在授权许可区域内（除日本、韩国以外的全部亚洲国家及区域）负责DAC-002后续的临床试验、药品注册、商业化生产、销售及其他商业活动。 

2019年11月，DAC-002的临床试验申请获得CDE受理。这款靶向TROP-2的ADC药物拟用于治疗TROP-2阳性的三阴性乳腺癌/小细胞肺癌、非小细胞肺癌、胰腺癌等实体肿瘤。

此外，多禧生物研发的新一代ADC药物DX126-262(DAC-001)已获得NMPA的临床试验批件，治疗HER2阳性乳腺癌、胃癌，美国临床申报正在进行中。除DAC-001和DAC-002外，该公司后续的两个ADC药物（DAC-003（治疗脑瘤）和DAC-004（治疗结直肠癌））在2019年进行安评试验。

国内ADC药物竞争格局

对于国内，目前尚无自主研发的ADC药物获批上市，多种ADC药物处于不同临床试验阶段。

而国外引进的ADC药物已在中国市场抢占先机，罗氏的Kadcyla在今年1月登陆中国，成为国内首个批准上市的ADC药物；另外，武田于2019年4月向NMPA递交了Adcetris的上市申请，并在2019年6月被纳入优先审评；辉瑞也于2020年1月向NMPA递交了Mylotarg的上市申请。这3个ADC药物或将成为“中国ADC市场上的前三甲”。

国内ADC研发热度不落下风，就当前国内各药企的ADC获批进度来看，大多处于临床申报中或已获批临床，而且近年临床申报项目在逐年攀升，但靶点相对集中，大部分针对HER2，其余分别分布在EGFR、Trop2、c-MET、CD20、CD30；整体来说，处于临床I期的居多，进入临床III期的百奥泰的BAT8001（靶向HER2）一枝独秀，预计将在2021年完成临床研究总结报告并申报中国NDA。

荣昌生物自主研发的RC48（disitamab vedotin，靶向HER2）是国内第一个进入临床试验的ADC药物，已开展多个适应症的II期临床，近日，RC48还获得美国FDA获准在美国直接进行Ⅱ期临床试验，适应证为HER2阳性局部晚期或转移性尿路上皮癌。

科伦药业开发的靶向TROP-2的ADC药物SKB264可通过新型偶联方式实现高毒素负载，拟用于恶性肿瘤治疗；SKB264已在美国获批临床，中国提交的临床试验申请于今年1月份获得CDE受理。另外，根据该公司公告，其注射用A166是全球首个通过赖氨酸定点定量偶联、具有创新连接子和高活性毒素小分子的第三代抗HER2 ADC，拟用于HER2阳性乳腺癌、胃癌等恶性肿瘤的治疗。该药已在中国和美国获批临床。

其他药企，如恒瑞医药、浙江医药、东曜药业、上海医药、浙江特瑞思、嘉和生物、上海美雅珂生物、齐鲁制药、海正药业、昭华生药、三生国健、复星医药等公司也在ADC药物有布局。另外，近两年来也新出现了几家专注于ADC技术领域的公司，如迈百瑞、联宁生物、诺灵生物、启德医药等。

结语

2000年ADC药物Mylotarg首次上市，至今20年，ADC药物走的并不平稳，但也迎来了其发展机遇，尤其在2019年至现在，我们看到了其在癌症治疗市场上强劲的抢占速度。

ADC药物的监管批准还在继续，2019年12月，英国葛兰素史克（GSK）公司向美国FDA提交了靶向BCMA的ADC药物belantamab mafodotin  (GSK2857916)的生物制剂许可申请（BLA），以寻求批准用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）的患者。如果获得批准，GSK2857916将成为美国首个抗BCMA药物。另外，2019年8月6日，GSK2857916还在中国获批了临床（JXSL1900055）。

谁将是下一款上市的ADC药物，我们拭目以待！

参考资料：

文中各公司官网

CDE官网

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