从《侏罗纪公园》到生物制药领域，营养控制成为细胞疗法的新型安全开关策略丨医麦猛爆料
本文由医麦客原创，欢迎分享，转载须授权
2020年7月22日/医麦客新闻 eMedClub News/--在美国经典科幻电影《侏罗纪公园》中，一只只原始恐龙的形象突破想象来到现实，为了控制这些原始巨兽不至于脱离控制，电影中设定恐龙被改造成赖氨酸依赖型，一旦离开小岛，没有赖氨酸的补充就死亡。
现在，这种策略被科学家借来用在细胞疗法上。Auxolytic公司开发了一种细胞疗法新的安全开关，这是一种关于营养控制的策略，并将研究结果发表在著名期刊 Nature Biotechnology 上。
同时，梅奥诊所的T细胞疗法研究人员Saad Kenderian（并未参与该项研究）表示：“这是一个很好的主意，在CAR-T细胞治疗可能会有相当多的机会。”
▲ 图片来源：nature
新的安全开关：营养控制
如今，细胞疗法已经成为许多疾病的突破性治疗手段，但是细胞药物的安全性还是被公认为是限制其发展的重要环节。受限于细胞疗法潜在不良事件，例如GvHD、CRS和神经毒性等，患者在接受细胞药物治疗前必须经过大量的预处理，或患者病情严重，限制了患者的临床受益。
因此，许多研究团队都在关于安全性这个问题开发不同的策略，其中进展较快的是安全开关策略。目前的安全开关设计思路一般为，在CAR-T细胞中引入一个分子开关，使得CAR-T细胞变得更可控。
Auxolytic公司认为这种引入新分子以控制CAR-T细胞的设计，有可能导致治疗性细胞的免疫原性降低；且由于新的分子引入导致的遗传不稳定，治疗性细胞可能会逃避“开关”；以及生产制造的问题。
因此，相对比于“增加”，Auxolytic公司选择了“删除”。研究人员使用基因编辑工具，将T细胞中的一个基因UMPS敲除，UMPS合成尿苷（uridine）过程中的关键蛋白酶。然后在完成基因编辑后，使用一种毒素将未成功编辑的细胞清除。
UMPS是合成尿苷（uridine）过程中的关键蛋白酶。尿苷是细胞的RNA合成等生理过程中不可缺少的成份。当细胞中的UMPS基因被敲除后，细胞就需要外部补充尿苷才能正常进行生理活动。
在新发表的文章中，Auxolytic公司的研究团队和合作伙伴在多能干细胞和原代人T细胞进行了UMPS敲除，并在多种模型中测试了应用这种新“安全开关”策略的细胞疗法，是否能够实现细胞疗法的可控性与安全性。
➤➤➤在异种移植模型中，研究人员测试了基因编辑敲除UMPS后的多能干细胞疗法，数据显示，在停止给予外部尿苷后，治疗性细胞无活性，且在一周内不能进行增殖。
➤➤➤经基因编辑敲除UMPS的T细胞输注到小鼠体内后，在不接受外部尿苷的情况下，治疗性T细胞无活性，且不会导致移植物抗宿主病（GvHD）。
➤➤➤编辑UMPS途径过程中，能够产生100%一致的细胞产物，这些产物均依赖外部尿苷来维持活性。
Auxolytic公司的创始人和论文作者之一James Patterson博士说：“我们运用了营养缺陷的原理，使得细胞无法合成生存所需要的化合物，并且成功创建了依赖外部营养物质维持活性的人类细胞。我们相信我们的技术代表一种提高细胞疗法安全性的全新策略，并可以扩大细胞疗法的应用范围。”
Auxolytic公司
Auxolytic是一家生物技术公司，致力于开发新型安全开关，以解决与细胞疗法相关的安全性问题。该公司使命旨在与正在开发突破性细胞疗法的公司合作，以改善细胞药物候选产品，并扩大患者的受益范围。
目前该公司已经在临床前模型中，展示其基于营养缺陷的“安全开关”的强大潜力，可以轻松用于制造各种类型的细胞疗法，例如多能干细胞和T细胞。这代表了一种在不牺牲原始细胞完整性的情况下，提高细胞治疗安全性的全新方法。
参考资料：
1.https://www.nature.com/articles/s41587-020-0580-6
2.https://www.businesswire.com/news/home/20200713005473/en/
3.https://endpts.com/engineering-an-on-off-switch-for-car-t-out-of-yeast-and-jurassic-park/
4.https://www.auxolytic.com/
★ Nature子刊：能够抵抗宿主免疫排斥的“现货”CAR-T细胞，Fate公司抢先下手达成独家协议丨医麦猛爆料
★ 1.12亿美元！总体生存期和无进展生存显著获益，致命脑瘤的治疗性自体肿瘤疫苗获得投资者看好丨医麦猛爆料