FDA批准CD38抗体三联疗法治疗多发性骨髓瘤，CD38靶点正当火热丨医麦猛爆料

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2020年8月22日/医麦客新闻 eMedClub News/--日前，安进（Amgen）公司和强生(Johnson & Johnson)集团旗下杨森(Janssen)制药共同宣布，FDA批准安进的Kyprolis（carfilzomib，卡非佐米）与杨森的Darzalex（daratumumab）+地塞米松联合使用（DKd）的两种给药方案（每周一次和每周两次），用于治疗既往接受过1-3线治疗的复发/难治性多发性骨髓瘤（r/r MM）患者。

Kyprolis和Darzalex是分别为蛋白酶体抑制剂类和CD38抗体类药物的重要代表，均已经获批治疗多发性骨髓瘤。根据新闻稿，这也是首次抗CD38抗体和carfilzomib的联合疗法获得FDA批准，以治疗多发性骨髓瘤患者。

临床数据验证

Kyprolis是一款蛋白酶体抑制剂，通过抑制蛋白酶体的功能，导致细胞中异常蛋白的积聚，从而诱发多发性骨髓瘤细胞的死亡。

Darzalex是杨森公司（Janssen）的一款靶向CD38的单克隆抗体，通过与多发性骨髓瘤细胞表面高度表达的CD38相结合，诱导细胞的死亡。

这一批准是基于3期临床试验CANDOR和1b期临床试验EQUULEUS的数据。

CANDOR试验比较了r/r MM患者接受DKd联合疗法和Kyprolis+地塞米松（Kd）组合疗法的疗效，该研究达到了主要终点，与Kd对照组相比，DKd联合治疗组的疾病进展或死亡风险降低了37％。

开放标签、多队列的1b期试验EQUULEUS评估了r/r MM患者接受DKd联合疗法的安全性和有效性，数据支持了Kyprolis扩大其处方信息，允许患者每周给药Kyprolis。

Amgen研发执行副总裁David M. Reese博士说：“Kyprolis的此次批准联合了两种具有不同作用机制的强效药物，是r/r MM这一复杂疾病治疗模式上的飞跃。”

CD38--多发性骨髓瘤靶向治疗的中坚力量

多发性骨髓瘤（MM）是仅次于非霍奇金淋巴瘤的第二大常见血液学恶性肿瘤。在这种疾病中，骨髓中克隆性浆细胞恶化且异常增生，恶性浆细胞可以取代体内正常的血细胞，导致贫血和无法控制的出血。它还会导致骨密度和强度问题，并通过降低身体的免疫反应导致感染风险增加。

近年来，尽管在化疗、蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂沙利度胺衍生物方面取得了很大的进展，但几乎所有患者最终仍会复发。因此，对新治疗方案存在着迫切需求。随着对MM的疾病生物学和治疗靶点的深入研究，一些靶向治疗手段表现出不错的治疗效果。

目前，针对MM的免疫靶向治疗已经囊括单克隆抗体、抗体偶联药物（ADC）、双特异性抗体、嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）、肿瘤疫苗等，靶点则主要有BCMA、CD38、CS1、CD138等。

2015年底，FDA批准了两款治疗性单克隆抗体用于MM患者的治疗，分别是靶向CD38的Darzalex（daratumumab）和靶向CS1（SLAMF7）的埃罗妥珠单抗（elotuzumab）。Darzalex在商业上取得的巨大成功，使其成为MM患者靶向治疗的中坚力量。

CD38在骨髓瘤细胞上高表达，而在正常淋巴细胞、髓样细胞及部分非造血来源组织中也有低水平表达，因此使用抗CD38抗体可能影响正常细胞的活性。近年来，以CD38为靶点的多种新型免疫治疗方法已在临床前模型和临床试验中得到验证，包括以Darzalex为典型的CD38单克隆抗体，双特异性抗体以及CAR-T等。

由于CD38蛋白在激活的T细胞及NK细胞上均有表达，部分限制了针对该靶点的CAR-T疗法的开发。因此，单独以CD38为靶点或许并不是针对MM开发CAR-T的理想策略，或许可以使作其为双特异性识别位点，与BCMA、CD19等联合使用。

结语

多发性骨髓瘤是一种不可治愈的危及生命的血液癌，考虑到各类疗法各自的优点和缺点以及多发性骨髓瘤的普遍存在的高复发率，可供选择的方案自然是越多越好，基于目前的创新疗法，我们期待有更多的工作来了解如何使用这些疗法从而更好地管理此类疾病。

参考资料：

1.https://www.amgen.com/media/news-releases/2020/08/fda-approves-new-kyprolis-carfilzomib-combination-regimen-with-darzalex-daratumumab-and-dexamethasone-in-both-once-and-twiceweekly-dosing-regimens/

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