溶瘤病毒的优势与挑战性：联合疗法、基因改造和给药形式的开发丨医麦猛爆料

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2020年8月21日/医麦客新闻 eMedClub News/--近年来，全球癌症发病率及死亡率持续上升，癌症药物市场迅速崛起，预计2021年达千亿美元，其中以实体瘤治疗药物比重更大一些。

肿瘤免疫疗法在癌症治疗中扮演着里程碑式的重要角色，但是相较于庞大的市场，更多的实体瘤患者亟待新的治疗选择。而在实体瘤领域，溶瘤病毒疗法基于其优势，成为实体瘤治疗的重要策略之一。根据查询clinicaltrials.gov得知，全球范围内至少有106项溶瘤病毒的临床试验。

▲ 溶瘤病毒临床研究分布图（图片来源：clinicaltrials.gov）

溶瘤病毒的优势与挑战

溶瘤病毒（Oncolytic Virus, OV）是一类天然的或经过基因工程技术改造的具有特异性复制能力的病毒，能够对肿瘤细胞进行特异性杀伤而不损伤正常细胞，并能激发机体产生抗肿瘤免疫反应。

概括而言，溶瘤病毒的溶瘤作用机制都具备以下特点和共性：

1、病毒的直接溶瘤作用，靶向性好，毒副作用小

2、激活抗肿瘤免疫反应：

（1）促进肿瘤相关抗原的呈递与识别能激发潜在的I类干扰素反应，刺激趋化因子的生成，从而募集T细胞激发免疫反应；

（2）编码T细胞趋化剂，直接招募T细胞；逆转肿瘤细胞对参与抗原呈递的通路和I类MHC的下调，从而激发T细胞的识别

（3）诱发TNF、IL-1β、以及补体的反应，上调内皮细胞上选择素的表达，为T细胞的浸润提供关键信号；

3、提高肿瘤细胞对放化疗的敏感性

4、具有治疗作用的外源基因的表达

5、破坏改变抑制性的肿瘤微环境，直接杀死免疫抑制性的细胞

▲图片来源：transgene

尽管溶瘤病毒拥有以上的优点，但是目前溶瘤病毒的局限性充分暴露在眼前：

一个是其单药总体疗效有限，根据亦诺微的药物研发总监陈晓庆博士在BPIT 2020会议上的报告，溶瘤病毒的总体疗效＜30%。

一个是基于其抗肿瘤机制以及本身特性，给药途径局限于瘤内注射。但对于转移性癌症的治疗仍然需要采取全身血液递送。

给药途径局限于瘤内注射的主要原因是：人体内广泛存在病毒膜受体，使得病毒感染的肿瘤特异性较低，极大可能对正常细胞组织进行感染破坏；溶瘤病毒进入血液，会和血清中的病毒特异性抗体中和，继而被移除；血液会对病毒产生稀释作用，且肿瘤微环境会抑制病毒对肿瘤组织有效浸润。

两大局限性的解决策略

早在2017年，就有研究学者提出，与单药治疗对比，溶瘤病毒与PD-1抗体联用的整体缓解率达61.9%，完全缓解率达33％，肿瘤的客观反应率提升了55%以上。该论文也被评为2017 Cell年度十佳文章。

事实上，基于溶瘤病毒的几个特点，也让溶瘤病毒与PD-1抗体联用实现1+1＞2的效果：溶瘤病毒的毒副作用小、能够改变肿瘤微环境、提高抗肿瘤免疫。

除了与诸如PD-1等免疫检查点抑制剂联合之外，溶瘤病毒也正在被尝试与CAR-T细胞结合作为一种肿瘤治疗的策略。

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▲图片来源：transgene

当然，针对溶瘤病毒进行基因改造，使其在杀伤肿瘤细胞发挥更强的作用也是目前较普遍的做法。例如目前唯一获得FDA批准上市的T-VEC，其由HSV-1的JS1菌种构建，剔除了HSV-1中的ICP34.5和ICP47 基因，并将GM-CSF 整合插入到了ICP34.5位点，是一种加入了免疫调控因子GM-CSF的新型溶瘤病毒。

在中国，经过基因改造的溶瘤病毒候选产品也不在少数，这里由于篇幅原因，就不再累述，有兴趣的朋友可以回顾往期医麦客报道：聊一聊关于溶瘤病毒基因改造，都有哪些比较有意思的策略丨医麦猛爆料

针对溶瘤病毒的给药形式，目前越来越多的研究正在尝试静脉给药方式，例如Oncolytics Biotech。此外，国内亦诺微的研发团队也在研发静脉注射的溶瘤病毒。

值得一提的是，Transgene所开发的溶瘤病毒TG6002采用了肝内动脉（IHA）给药的方式，并已经进行了首次人体给药。

当然，无论是哪种给药方式，增强溶瘤病毒对肿瘤的靶向性，都是最为关键的要点。

结语

以上是小编听取了2020 BPIT会议上多位专家的分享，所得出的一些看法和观点。总的来说，溶瘤病毒作为肿瘤免疫的重要组成部分，其优势充分，有望成为解决实体瘤治疗的突破点，挑战性也需要更多的研究人员进一步的研究以克服！

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错过2020 BPIT会议的小伙伴也不要失望，2020年8月22-23日于上海举办2020溶瘤病毒药物开发论坛（Oncolytic Virus Drug Development Forum 2020）。大会将围绕肿瘤治疗前沿技术及溶瘤病毒产品法规解读、 溶瘤病毒产业转化、溶瘤病毒项目经验分享，以及新型溶瘤病毒的发展及资本支持四个主题，专项技术深耕挖掘，为行业带来前所未有的深度技术交流及成功经验分享。

参考资料：

1.医麦客：BPIT 2020精选报告：溶瘤病毒的研发进展与未来发展方向丨医麦猛爆料

2.https://clinicaltrials.gov/ct2/results/map?term=oncolytic+virus&map=

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