NK细胞治疗实体瘤新策略，抗体—NK细胞偶联临床试验已经启动丨医麦猛爆料
2020年8月20日/医麦客新闻 eMedClub News/--2020年8月19日，全球领先的生物技术公司Acepodia，宣布ACE1702的第1期开放标签剂量递增研究。
ACE1702是一种自然杀伤细胞（NK细胞）疗法，正在开发用于治疗表达HER2的实体瘤。第一位患者在德克萨斯州休斯顿的安德森癌症中心接受给药。这项研究将评估ACE1702对不能接受手术或其他治疗方案的晚期或转移性HER2表达的实体瘤患者的安全性、耐受性、药效学和初步疗效。该研究预计将在美国多个主要的肿瘤学基地招募12至24名患者。
Acepodia研发部高级副总裁Mark Gilbert博士表示：“第一位患者接受ACE1702治疗后，没有发生任何不良事件，包括移植物抗宿主病或细胞因子释放综合征。我们期待着在临床上推广ACE1702，并探索我们独特的细胞疗法治疗实体瘤的潜力。”
ACE1702是利用Acepodia的ACC技术开发的同种异体现成NK细胞疗法，可将肿瘤靶向抗体直接连接到其专有NK（oNK）细胞系表面，具有高水平的激活受体和低水平的抑制受体，以最大限度地提高肿瘤的杀伤能力。在临床前研究中，ACE1702在GLP毒理学研究中显示出良好的安全性，并在体外和体内增强了对HER2 IHC 1+、2+和3+人癌细胞的肿瘤导向细胞毒性。鉴于其强大的功能以及按需快速扩大生产的便利性，ACE1702可能会影响实体瘤的治疗方式，因为它的效力和很容易根据需求迅速扩大生产。
“这项试验的启动对我们公司来说是一个重要的里程碑，标志着利用Acepodia专有的ACC技术产生的同种异体NK细胞疗法的首次临床研究。”Acepodia首席执行官Sonny Xiao博士说，“ACE1702利用我们强大的自然杀伤细胞系oNK，并利用我们的ACC平台增强其抗肿瘤活性，从而形成一种现成的治疗方法，我们相信这种疗法有可能有效对抗实体瘤。重要的是，我们的同种异体疗法可以大规模生产，这最终可以使患者获得挽救生命的机会。”
关于Acepodia
Acepodia是一家美国和台湾的私营生物技术公司，通过灵活和综合的生物设计方法重塑细胞治疗领域，主要专注于肿瘤学。该公司的平台植根于其专有的现成自然杀伤（oNK）细胞系，该细胞系因其强大的抗肿瘤活性而被选中。Acepodia的药物开发平台旨在通过嵌合抗原受体技术以及其独特的ACC（抗体细胞结合）技术来增强oNK细胞的肿瘤亲和力，该技术将肿瘤靶向抗体与oNK细胞的表面蛋白连接起来。
ACC技术使用活细胞相容化学，将任何肿瘤靶向抗体连接到人体免疫细胞表面，如Velcro®。这一强大的新的细胞治疗发展方法有可能通过释放多种受体信号通路，显著提高oNK细胞识别和参与肿瘤的能力。这有可能使acconk疗法克服那些阻碍细胞疗法有效靶向实体瘤的挑战。
▲ACC技术平台作用机制示意图（图片来源：公司官网）
除了ACC所赋予的效力优势外，它的简单性和模块化、“即插即用”的特性可以使患者更容易使用细胞治疗，并扩展到肿瘤学以外的其他适应症和NK细胞以外的其他细胞系。
▲ 管线（图片来源：公司官网）
2020年7月15日，Acepodia与药明巨诺达成专属优先授权合作协议，药明巨诺获得Acepodia旗下两款细胞免疫疗法候选药ACE1702和ACE1655在中国大陆、香港和澳门地区的在临床和商业化的专属优先授权。据介绍，这两款在研产品将分别被开发用于实体瘤和血液系统恶性肿瘤的治疗。根据合作协议，Acepodia公司将获得签约授权金、阶段性付款，以及销售权利金，具体金额未披露。
基于NK细胞的“现成”策略
FT596：
现成的、iPSC衍生的CAR-NK预计于2020年初开始首次人体临床试验
FT596源自iPSC细胞系，其独特的设计旨在克服CD19抗原逃逸，除了有靶向CD19的专有CAR以外，它还表达了一种新型的高亲和力、不可裂解的CD16(hnCD16) Fc受体，该受体已被修饰以增强抗体依赖性细胞的细胞毒性(ADCC)，从而能够同时靶向CD19和其他肿瘤相关抗原，例如CD20。FT596还表达白介素15受体融合蛋白(IL-15RF)，这是一种有效的细胞因子复合物，无需系统性细胞因子支持，即可促进NK细胞和CD8 T细胞的存活、增殖和反式激活。
在ASH上发表的新的临床前数据表明，作为单一疗法施用的FT596表现出持久的肿瘤清除能力和延长的体内存活率。另外，当与靶向CD20的利妥昔单抗联合使用时，与单独使用利妥昔单抗相比，FT596在体内显示出对CD20 +淋巴瘤细胞杀伤的增强。这些数据证实了先前提出的体外研究结果，即FT596独特的多抗原靶向能力以及候选产品有效克服CD19抗原逃逸的潜力。
FT500 & FT516：
首个现成的、iPSC衍生的NK细胞疗法正处于I期临床
在ASH年会上，Fate公司公布了两款NK细胞疗法FT500和FT516的I期临床试验结果。FT500是iPSC衍生的NK细胞疗法，FT516在FT500的基础上在细胞表面表达了不可裂解的CD16 Fc受体，从而优化了ADCC。
▲ 图片来源：Fate
该公司的新闻稿指出，FT500是有史以来第一个在美国获批临床的源自克隆主iPSC系的细胞疗法。初步试验结果表明，接受FT500治疗的前12名晚期实体瘤患者未报告剂量限制毒性和与FT500相关的严重不良事件，也未报告细胞因子释放综合征、神经毒性或移植物抗宿主病。
FT516正在I期临床试验中作为治疗急性髓细胞白血病(AML)的单一疗法，以及与利妥昔单抗联合治疗晚期B细胞淋巴瘤，是对克隆主工程化iPSC系细胞产品的首次临床研究。迄今为止，已有2名患者接受了FT516的治疗，即将进行正式的反应评估。
2019年6月25日，NantKwest公司的PD-L1 t-haNK新药临床试验申请（IND）获得美国FDA批准，这是该项目在局部晚期或转移性实体瘤中的首次人体临床试验。2019年12月2日，该公司宣布在QUILT-3.064试验的前六名患者中获得了令人鼓舞的安全性数据。这项首次人体试验(first-in-human)评估了该公司全球首创(First-in-class) PD-L1 t-haNK细胞疗法的安全性和初步疗效。
在2020年1月举行的第38届JP Morgan医疗健康大会上，黄馨祥博士带着“登月计划”的患者的临床数据，展示了PD-L1.t-haNK联合N-803疗法在一例转移性胰腺癌中完全缓解。受此影响，NantKwest的股价收盘上涨91％，至6.80美元，是自2015年股票开始交易以来的最大涨幅
基于NantKwest公司的t-haNK平台的PD-L1 t-haNK细胞疗法旨在通过使用CAR结构体提供精确的肿瘤细胞特异性，该结构体利用PD-L1特异性scFv（单链抗体片段）设计到该公司专有的haNK细胞中以调节抗体依赖性细胞毒性（ADCC）。PD-L1 t-haNK细胞来自人类衍生的同种异体NK细胞系，经过工程设计以表达靶向PD-L1的CAR，其起源于NantKwest专有的NK-92(aNK)主细胞库。除了靶向PD-L1，PD-L1.t-haNK还被工程化表达CD16受体(V158 FcγRIIIa)的高亲和力变体，是首次设计的，GMP级的，冷冻保存的，现成的双突变NK细胞疗法。
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除此之外，还有一些企业和机构都在致力于这类现成的NK细胞疗法的开发。日前，来自MD安德森癌症中心一项多中心I/II期临床试验（NCT03056339)的研究结果发表在《新英格兰医学杂志》上，来源于脐带血的CAR-NK细胞在复发或难治性CD19阳性NHL和CLL患者中诱导了高应答率，且未出现重大毒副作用。
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结语
NK细胞因其独特机制在肿瘤免疫疗法中取得了亮眼的成绩，但现在基于NK细胞的研究大多处于早期研发阶段，我们期待早日有疗效的NK细胞药物上市，造福患者！
参考资料：
1.https://www.biospace.com/article/releases/acepodia-initiates-a-phase-1-clinical-trial-evaluating-allogeneic-nk-cell-therapy-ace1702-for-treatment-of-solid-tumors/
8月21日（周五）20：00-21：00，医麦课堂邀请了西安桑尼塞尔生物医药CEO、首席科学家彭作翰博士，为您带来“下一代CAR-T升级之路——非病毒载体与基因敲入技术略谈”为主题的课程。
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