重磅！FDA拒绝了A型血友病基因疗法，是哪里出了问题丨医麦猛爆料

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2020年8月21日/医麦客新闻 eMedClub News/--在基因治疗领域，今年最值得关注的一件事就是BioMarin的A型血友病基因疗法能否得到FDA的批准，但是令人遗憾的是，在最终PDUFA日期到来之前，FDA拒绝了该基因疗法的上市申请。

FDA对valrox的完整答复函（CRL）中表明，审核周期已经完成，但是目前该申请的形式尚未准备好接受批准。

这一消息导致BioMarin的股票在当日下跌35.28%，市值蒸发70亿美元。尽管根据披露消息来看，FDA拒绝的原因并不是对 valoctocogene roxaparvovec(以下简称: valrox) 安全性和有效性产生质疑，而是其耐受性。

FDA要求更完整的随访数据

FDA建议BioMarin完成valrox的3期临床研究，并提交为期两年涉及所有受试者的安全性和有效性随访数据，作为实质性的证据证明valrox可以达到持久的疗效，以年化出血率(ABR)为主要终点。

BioMarin于2019年年底向FDA提交了valrox的BLA，该申请基于valrox的 3 期研究中期分析，以及 1/2 期研究的三年随访数据。对于这些数据，FDA的结论是，valrox两项研究之间的差异，限制了 1/2 期研究数据支持疗效持久性的能力。

很显然，FDA注意到了在BioMarin所公布的1/2 期研究数据中，平均年化出血率(ABR)有所波动，且患者体内的因子VIII水平在持续下降，认为这需要更完整的随访数据。

▲ 1/2 期研究中两个队列患者的3年ABR（图片来源：BioMarin官网）

以BioMarin在世界血友病联盟（WFH）虚拟大会公布的最新数据来看，患者体内的因子VIII活性水平，在接受valrox输注后第一年达到最高水平，之后开始缓慢下降。尽管在公布的数据来看，因子VIII活性水平仍然保持在12 IU/dL以上（临床上认为，因子VIII活性水平在12 IU/dL，就可以限制出血风险），但理想数值为40 IU/dL以上。

▲ 因子VIII活性水平（图片来源：BioMarin官网）

BioMarin表示：已经观察到因子表达的维持是表达水平和时间的函数，以目前的下降速度，在一次性注射valrox的3年后，FVIII的活性水平似乎正在接近平稳，并预计FVIII的表达将持续较长时间。更保守的统计模型预计，在基因转移后，出血控制将至少维持8年。

而在 3 期研究中，16名受试者中有7名的因子VIII水平达到或超过了FDA和EMA所希望看到的数值。另外，根据报道，在数据截止期之后，另一名受试者也达到了理想目标。

因此，FDA希望BioMarin能够完成valrox的 3 期研究，并读取完整的两年随访数据。但是根据新闻稿，valrox的 3 期研究最后一名患者于2019年11月入组，最终数据要在2021年11月后才能完成读取。

意味着可能的获批时间在2022年，对身后有好几位竞争对手的BioMarin来说，这并不是一个好消息，因为无论是辉瑞/Sangamo还是罗氏/Spark都表现出极强劲的竞争力。

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▲ BioMarin董事长兼首席执行官Jean-Jacques Bienaimé

（图片来源：YouTube）

BioMarin董事长兼首席执行官Jean-Jacques Bienaimé表示：“我们对FDA发表的CRL感到惊讶。valrox具有重新定义A型血友病治疗手段的潜力，我们将继续深耕于血友病，并引领A型血友病的基因疗法。”

BioMarin表示将在接下来几周内与FDA进行会面，以协调该候选疗法的获批事宜，尽管在美国受到阻碍，但valrox还是有机会成为首个获批的A型血友病基因疗法。

事实上，BioMarin在去年同一时间向FDA和EMA提交了上市申请，而受到疫情影响，valrox的审查程序至少延长三个月，将在2020年末/2021年初收到欧盟人用药品委员会（CHMP）的意见。

根据新闻稿的意思来看，如果FDA坚持不予批准的话，BioMarin将把目光和更多的精力投向欧洲，以试图获得EMA的批准。

更严格的监管

在外媒大肆报道FDA对于新药审核的严格程度下降之后，BioMarin的valrox和吉利德的重磅关节炎候选药物同日遭到FDA的拒绝。只能说，FDA对于药品的审核还是极为严格的。

尤其是在基因疗法等生物创新药方面，1999年美国一位18岁少年Jesse Gelsinger进行了针对先天性鸟氨酸转甲酰酶缺陷症的基因疗法临床试验后，体内产生了严重的免疫反应，并于4天后去世。

这场试验使得一位年轻人失去了生命，一位顶级科学家被禁止十年内进入临床试验，以及造成基因疗法在一定程度上停滞发展！此后，每到基因药物的IND/BLA申请，FDA总是格外谨慎。

可能是一次重大的影响

诸位若是足够有兴趣，那就继续听小编唠嗑几句。小编看来，这不仅是对BioMarin的一个重大打击，还是对血友病治疗领域的一次考验。

从2020年开年，BioMarin就开始抛出valrox可能的售价，以200万至300万美元的价格吸引了众多目光，并且保险公司愿意以这个价格承保valrox。加上血友病的巨大的全球市场（主要由A型血友病和B型血友病构成），根据报道该市场已经超过100亿美金，预计在2025年超过151亿美金，2017-2025年的复合增长率达到4.5%。

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成功吸引了众多投资人和开发商对该领域下注，但是由于现在有临床数据的几款血友病基因疗法或多或少存在因子VIII活性水平随时间下降的情况，且FDA未公布其目标因子VIII活性水平。

这份不确定性可能会影响接下来几款疗法的进程，以及该领域的投资和发展。

不过，显而易见的是，本次的事件将让开发商将注意力重新拉回药品本身的有效性和耐受性上，受益的还是未来潜在的患者群体。

参考资料：

1.https://investors.biomarin.com/2020-08-19-BioMarin-Receives-Complete-Response-Letter-CRL-from-FDA-for-Valoctocogene-Roxaparvovec-Gene-Therapy-for-Severe-Hemophilia-A

2.https://endpts.com/in-another-shocker-fda-rejects-biomarins-hemophilia-a-gene-therapy-demanding-more-data-on-durability/

3.https://www.fiercebiotech.com/biotech/fda-gets-out-its-red-pen-again-rejecting-biomarin-s-gene-therapy-valrox-amid-durability

4.https://www.biospace.com/article/fda-rejects-biomarin-s-hemophilia-a-gene-therapy/

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