“现货”CAR-NKT细胞来了！首例患者已经接受给药丨医麦猛爆料
本文由医麦客原创，欢迎分享，转载须授权
2020年10月1日/医麦客新闻 eMedClub News/--2020年9月29日，Kuur Therapeutics宣布，同种异体的现货CAR-NKT细胞免疫疗法KUR-502已完成首例患者给药。
这项I期临床研究ANCHOR在Kuur的合作方——贝勒医学院（BCM）开展。ANCHOR（NCT03774654）是一项单臂、剂量递增的I期首次人体试验，旨在对KUR-502在复发难治性CD19阳性恶性肿瘤患者中进行评估。治疗前患者需行淋巴细胞去除化疗，随后接受3个剂量水平的KUR-502给药。
现货CD19 CAR-NKT细胞
CAR-NKT是一款基于Kuur公司NKT工程化细胞平台开发的一款靶向CD19阳性B细胞恶性肿瘤的同种异体(现成的)产品。
Kuur公司的NKT工程化细胞平台，旨在工程化NKT细胞，使其分泌IL-15提高其抗肿瘤活性和持久性；以及下调MCH I类和II类，以减少它们在同种异体细胞受试患者身上的同种异体反应，提高其耐受性。
在今年早些时候，FDA已经批准了CMD-502开始人类第一阶段临床研究（ANCHOR ）。
▲ 图片来源：Kuur Therapeutics官网
Kuur公司致力于通过开发现有工程NKT细胞疗法的治疗潜力，改变癌症患者的生活。其目前的研究重点是利用NKT细胞，并对它们进行改造，赋予它们更多的特性，以增强它们的抗肿瘤功效。
除了CMD-502，Kuur公司还在与贝勒医学院合作开发多款NKT细胞产品，目前研发管线中还包括另外两款自体/同种异体的CAR-NKT候选产品，
CMD-501是一种针对神经母细胞瘤中普遍表达的肿瘤相关抗原GD2的自体CAR-NKT细胞产物。目前正在贝勒医学院的德州儿童医院对高危、复发/难治性神经母细胞瘤的儿童患者进行I期临床试验研究（GINAKIT 2）。
CMD-503是另一个针对GPC3分子的同种异体产品，GPC3分子在肝细胞癌中高表达。该产品目前处于临床前阶段，预计2021年开始人体研究。
▲Kuur公司管线图（图片来源：Kuur Therapeutics官网）
NKT细胞显示出强大的潜力
自然杀伤（NKT）T细胞是一种异质的先天性T淋巴细胞群，主要存在于肝脏和骨髓等组织中，与T细胞和自然杀伤（NK）细胞拥有部分相同的标记，是一群细胞表面既有T细胞受体（TCR），又有NK细胞受体的特殊T细胞亚群，能产生大量的细胞因子，大约只占外周血T细胞的0.1%。尽管它们在人体内的数量相对较少，但是具有比许多其他免疫细胞都强大的功能。
最常见的NKT细胞（1型NKT细胞，也称为iNKTs）会表达一种恒定T细胞受体（TCR）α链，在小鼠和人类中均高度保守。iNKT细胞与癌症有很强的相关性，识别不受肿瘤抗原和主要组织相容性复合体（MHC）限制，具有靶向多种类型癌症的能力。
另外，iNKT细胞具有多种攻击肿瘤细胞的机制，包括直接杀伤CD1d+肿瘤，以及免疫辅助作用，包括激活NK细胞、激活树突状细胞（DCs）从而刺激细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）、抑制肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）等。这使其在癌症免疫疗法的开发中极具吸引力。
▲ 图片来源：Kuur Therapeutics官网
基于NKT细胞具有众多的优点，以及CAR细胞疗法取得的积极成果，因此研究人员试图开发CAR-NKT细胞，结合NKT细胞原本的优势和CAR疗法的特异性，更好的实现肿瘤杀伤效果。
相比较传统的CAR-T疗法，CAR-NKT细胞疗法的最大优势在于，有望实现对多数实体瘤的有效控制。而且，CAR-NKT细胞疗法一般不会导致免疫过激反应。但是在进入体内之后，NKT细胞的活性会慢慢减弱会影响其治疗效果，为了维持它在人体内的活性，需要持续定期地输入。
▲ 现货CAR-NKT的优势（图片来源：Kuur Therapeutics官网）
NKT细胞的研究进展
基于NKT各种优势和应用潜力，越来越多的开发商对其进行研究布局。而事实上，基于NKT细胞的新一代抗癌技术已经发展多年。
早在2005年，清华细胞治疗研究所所长张明徽带领的团队惊喜地发现，这个大个头免疫细胞武器装备非常强，具有特异性及非特异性双向抗肿瘤作用，是免疫系统中的超级杀手。
从2010年开始，张明徽与清华大学第一附属医院展开合作，招募志愿者进行临床试验。已有肝癌、肺癌、胃癌、前纵隔肉瘤等患者接受这一技术的治疗，并取得了良好的有效率和生存期数据。
2018年10月，来自伦敦帝国理工学院（Imperial College London）的科研团队发表在Cancer Cell期刊上的研究成果中，研究人员创建了一种被称之为“CAR19-iNKT”的基因工程细胞，可同时靶向CD19和CD1d，通过其iTCR完整性给予aGVHD保护，αGalCer和ATRA则对CAR19-iNKT细胞起到反应性增强作用。
该项研究结果显示，CAR19-iNKT消除了60％小鼠体内的所有癌细胞，且在小鼠淋巴瘤模型中，接受CAR19-iNKT细胞治疗的90％的小鼠获得了长期存活，而接受CAR-T治疗的小鼠存活率仅为60％。
2019年9月，加州大学洛杉矶分校的研究人员取得了一项新进展，他们使用基因工程的人类造血干细胞来产生可用于癌症治疗的iNKT细胞，有效抑制了多发性骨髓瘤和黑色素瘤小鼠的肿瘤生长。这一研究结果于2019年9月5日发表在权威期刊Cell Stem Cell上。
由于造血干细胞寿命长并且可以自我更新，因此，这种将iNKT TCR基因工程造HSCs过继转移到癌症患者体内的策略，有潜力为患者终生提供治疗水平的iNKT细胞。
推荐阅读：Cell子刊：华人科学家将造血干细胞变身iNKT细胞工厂，有效抑制多发性骨髓瘤和黑色素瘤小鼠的肿瘤生长丨医麦黑科技
iPSC技术或能解决NKT细胞来源问题
在2020 BPID生物药产业发展大会第二届全球生物药CDMO发展高峰论坛之细胞与基因治疗药物分论坛上，主办方拟邀请业内著名专家现场分享更多基于iPSC技术的T细胞药物研发进展精彩不容错过！
2020 BPID生物药产业发展大会将于2020年11月2日-3日在苏州凯宾斯基酒店拉开帷幕。大会聚焦抗体药物、细胞与基因治疗、预防和治疗性疫苗、干细胞再生医学等热门生物医药领域，满足参会者在产业化过程中对临床前药效毒理、临床试验和商业化生产以及产业落地、投融资的全方位需求。感兴趣的小伙伴赶紧报名参加吧！
参考资料：
★国内四款新冠疫苗先后进入III期临床，接下来的问题是如何解决供应问题丨医麦新观察
★扩展AAV基因疗法的可及性！多种策略克服人体免疫系统对病毒载体的反应丨医麦猛爆料