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持续升温,AAV基因疗法有望年底进入临床丨医麦猛爆料

立夏 医麦客 2021-04-01


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2020年10月15日/医麦客新闻 eMedClub News/--2020年10月13日,Passage Bio宣布发表最新研究成果,相关研究成果以“A single injection of an optimized AAV vector into cerebrospinal fluid corrects neurological disease in a murine model of GM1 gangliosidosis”为题发表在Human Gene Therapy (HGT)杂志上。



该研究证明了在小鼠单侧脑室注射含AAV载体的人β-半乳糖到脑脊液(CSF)中,会导致大脑和周围组织中β-半乳糖苷酶(β-gal)的显著表达,并剂量依赖的减少溶酶体贮积损伤、神经损伤,以及提高生存率。


Passage Bio的首席科学顾问、宾夕法尼亚大学基因治疗项目的主任James Wilson博士表示:“这项研究表明,将一种优化后直接表达β-半乳糖的AAV载体输送到脑脊液中,可以恢复大脑中β-半乳糖的活性,如果在人类临床试验中得到进一步测试,可能会有效地改变和防止遗传病GM1的破坏性影响。研究中使用的AAV载体与Passage Bio的PBGM01基因疗法相同,后者的目的是将一个功能性的人类GLB1基因导入大脑,并优化表达β-半乳糖。这些临床前研究数据支持了PBGM01作为GM1患者潜在治疗方法的进一步开发。”


PBGM01治疗GM1的机制


GM1神经节苷脂贮积症(GM1 gangliosidosis)是一种常染色体隐性遗传疾病,由GLB1基因突变导致其编码的溶酶体酶β-半乳糖苷酶(β-gal)缺乏引起。β-gal是GM1神经节苷脂和硫酸角质素降解所必需的酶,β-gal水平的降低会导致整个大脑神经元中GM1神经节苷脂的毒性水平的积聚,从而导致疾病迅速发展。


婴儿型GM1是该疾病的最常见和严重形式,通常发生4个月时的步态异常和6个月时的发育退化。患有该病的婴儿大约在2岁时经历迅速致命退化,预期寿命为2-4岁。



PBGM01是一款正在开发的AAV基因疗法,用于治疗婴儿型GM1。PBGM01通过ICM注射(注射进颅颈交界处的小脑延髓池)给药,利用AAVhu68衣壳将具有编码β-gal功能的GLB1基因递送至大脑及周围组织。


PBGM01通过增加β-gal水平,从而减少GM1神经节苷脂的积累,PBGM01具有逆转神经元毒性的潜力,从而使GM1婴儿恢复发育。在临床前模型中,PBGM01在大脑的广泛分布,以及在中枢神经系统(CNS)和关键周边器官中β-gal的广泛吸收,显示了PBGM01对GM1的治疗潜力


Passage Bio计划在2020年第四季度末或2021年第一季度初,开始PBGM01的1/2期试验,并在2021年上半年报告最初30天的安全性和生物标志物数据。


Passage Bio的总裁兼首席执行官Bruce Goldsmith博士表示:“我们很高兴能够很快将PBGM01推向临床,对尚没有批准治疗方式的GM1患者来说,PBGM01是一个潜在的希望。我们计划PBGM01通过小脑延髓池内注入脑来给药,我们认为与其他方法相比,这种方法更安全、更有效。”


Passage Bio的研发管线(图片来源:公司官网)


竞争对手不落人后


除了Passage Bio以外,Axovant Gene Therapies也在开发针对神经节苷脂贮积症的基因疗法。同日,Axovant Gene Therapies 宣布,该公司的AAV基因疗法AXO-AAV-GM2,已获得来自美国食品药品监督管理局(FDA)授予的罕见儿科疾病指定

AXO-AAV-GM2正在针对GM2神经节苷脂贮积病(也称为Tay-Sachs和Sandhoff病)进行开发。

除了罕见的儿科疾病称号外,AXO-AAV-GM2还具有孤儿药称号(ODD),并且是第一种被用于患有Tay-Sachs病的儿童基因疗法。


在此前,Axovant报道了一项扩展研究,该研究对两名婴儿(I型)Tay-Sachs病患者进行了AXO-AAV-GM2基因治疗研究。AXO-AAV-GM2已在这两名患者中成功给药,迄今为止,患者的耐受性良好未发生严重不良事件或与治疗相关的临床相关实验室异常


AXO-AAV-GM2是一种针对Tay-Sachs和Sandhoff病的研究性基因疗法。这种疾病是GM2神经节苷脂病家族中罕见和致命的儿童神经退行性遗传疾病,由编码β-己糖胺酶A(HexA)的两个亚基的HEXA(导致Tay-Sachs病)或HEXB(导致Sandhoff病)基因缺陷引起


这两种形式的GM2神经节苷脂病都是由于GM2神经节苷脂在整个中枢神经系统的神经元内大量储存引起的,而GM2神经节苷脂通常在溶酶体中被同工酶HexA降解。AXO-AAV-GM2旨在通过传递两个共同给药的AAVrh8载体,引入HEXA和HEXB基因的功能拷贝来恢复HexA的水平。


另外,Axovant Gene Therapies也针对GM1神经节苷脂贮积症开发了一款AAV基因疗法,称为AXO-AAV-GM1AXO-AAV-GM1通过静脉给药,递送GLB1基因至中枢神经系统和周围器官。同样,AXO-AAV-GM1也获得了FDA授予的孤儿药称号。


目前,AXO-AAV-GM1已经进行了第一位患者给药,该公司于2019年12月公布的最新进展表明,第一位接受AXO-AAV-GM1给药的儿童表现出良好的安全性、耐受性,患儿在接受基因治疗后的6个月内恢复了更有效的吞咽能力,并表现出有意义的体重增加。

▲ Axovant的研发管线(图片来源:公司官网

结语


腺相关病毒(AAV)最早是在20世纪60年代中期从实验室腺病毒(AdV)制剂中发现的,并且很快就在人体组织中发现。近年来,AAV已成为主要基因递送载体之一,通过递送新的或替代基因来编码人类治疗蛋白,有望用于治疗多种疾病。


目前,有三款以重组AAV为载体的基因治疗药物获批上市,它们是UniQure公司开发的Glybera(AAV1),SparkTherapeutics公司开发的Luxturna(AAV2)和诺华公司开发的Zolgensma(AAV9);另外还有一款治疗A型血友病的AAV基因治疗药物BMN-270(来自BioMarin)也提交了上市申请


未来,让我们期待有更多的以重组AAV为载体的基因治疗药物能够早日上市!




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参考资料:

1.https://www.biospace.com/article/passage-bio-announces-publication-of-preclinical-data-that-show-single-injection-of-optimized-aav-vector-into-cerebral-spinal-fluid/
2.https://www.biospace.com/article/releases/axovant-gene-therapies-receives-rare-pediatric-disease-designation-for-axo-aav-gm2-for-tay-sachs-and-sandhoff-disease/


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