持续升温，AAV基因疗法有望年底进入临床丨医麦猛爆料

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2020年10月15日/医麦客新闻 eMedClub News/--2020年10月13日，Passage Bio宣布发表最新研究成果，相关研究成果以“A single injection of an optimized AAV vector into cerebrospinal fluid corrects neurological disease in a murine model of GM1 gangliosidosis”为题发表在Human Gene Therapy (HGT)杂志上。

该研究证明了在小鼠单侧脑室注射含AAV载体的人β-半乳糖到脑脊液（CSF）中，会导致大脑和周围组织中β-半乳糖苷酶（β-gal）的显著表达，并剂量依赖的减少溶酶体贮积损伤、神经损伤，以及提高生存率。

Passage Bio的首席科学顾问、宾夕法尼亚大学基因治疗项目的主任James Wilson博士表示：“这项研究表明，将一种优化后直接表达β-半乳糖的AAV载体输送到脑脊液中，可以恢复大脑中β-半乳糖的活性，如果在人类临床试验中得到进一步测试，可能会有效地改变和防止遗传病GM1的破坏性影响。研究中使用的AAV载体与Passage Bio的PBGM01基因疗法相同，后者的目的是将一个功能性的人类GLB1基因导入大脑，并优化表达β-半乳糖。这些临床前研究数据支持了PBGM01作为GM1患者潜在治疗方法的进一步开发。”

PBGM01治疗GM1的机制

GM1神经节苷脂贮积症（GM1 gangliosidosis）是一种常染色体隐性遗传疾病，由GLB1基因突变导致其编码的溶酶体酶β-半乳糖苷酶（β-gal）缺乏引起。β-gal是GM1神经节苷脂和硫酸角质素降解所必需的酶，β-gal水平的降低会导致整个大脑神经元中GM1神经节苷脂的毒性水平的积聚，从而导致疾病迅速发展。

婴儿型GM1是该疾病的最常见和严重形式，通常发生4个月时的步态异常和6个月时的发育退化。患有该病的婴儿大约在2岁时经历迅速致命退化，预期寿命为2-4岁。

PBGM01是一款正在开发的AAV基因疗法，用于治疗婴儿型GM1。PBGM01通过ICM注射（注射进颅颈交界处的小脑延髓池）给药，利用AAVhu68衣壳将具有编码β-gal功能的GLB1基因递送至大脑及周围组织。

PBGM01通过增加β-gal水平，从而减少GM1神经节苷脂的积累，PBGM01具有逆转神经元毒性的潜力，从而使GM1婴儿恢复发育。在临床前模型中，PBGM01在大脑的广泛分布，以及在中枢神经系统(CNS)和关键周边器官中β-gal的广泛吸收，显示了PBGM01对GM1的治疗潜力。

Passage Bio计划在2020年第四季度末或2021年第一季度初，开始PBGM01的1/2期试验，并在2021年上半年报告最初30天的安全性和生物标志物数据。

Passage Bio的总裁兼首席执行官Bruce Goldsmith博士表示：“我们很高兴能够很快将PBGM01推向临床，对尚没有批准治疗方式的GM1患者来说，PBGM01是一个潜在的希望。我们计划PBGM01通过小脑延髓池内注入脑来给药，我们认为与其他方法相比，这种方法更安全、更有效。”

▲ Passage Bio的研发管线（图片来源：公司官网）

竞争对手不落人后

除了Passage Bio以外，Axovant Gene Therapies也在开发针对神经节苷脂贮积症的基因疗法。同日，Axovant Gene Therapies 宣布，该公司的AAV基因疗法AXO-AAV-GM2，已获得来自美国食品药品监督管理局（FDA）授予的罕见儿科疾病指定。

AXO-AAV-GM2正在针对GM2神经节苷脂贮积病（也称为Tay-Sachs和Sandhoff病）进行开发。

除了罕见的儿科疾病称号外，AXO-AAV-GM2还具有孤儿药称号（ODD），并且是第一种被用于患有Tay-Sachs病的儿童基因疗法。

在此前，Axovant报道了一项扩展研究，该研究对两名婴儿（I型）Tay-Sachs病患者进行了AXO-AAV-GM2基因治疗研究。AXO-AAV-GM2已在这两名患者中成功给药，迄今为止，患者的耐受性良好，未发生严重不良事件，或与治疗相关的临床相关实验室异常。

AXO-AAV-GM2是一种针对Tay-Sachs和Sandhoff病的研究性基因疗法。这种疾病是GM2神经节苷脂病家族中罕见和致命的儿童神经退行性遗传疾病，由编码β-己糖胺酶A（HexA）的两个亚基的HEXA（导致Tay-Sachs病）或HEXB（导致Sandhoff病）基因缺陷引起。

这两种形式的GM2神经节苷脂病都是由于GM2神经节苷脂在整个中枢神经系统的神经元内大量储存引起的，而GM2神经节苷脂通常在溶酶体中被同工酶HexA降解。AXO-AAV-GM2旨在通过传递两个共同给药的AAVrh8载体，引入HEXA和HEXB基因的功能拷贝来恢复HexA的水平。

另外，Axovant Gene Therapies也针对GM1神经节苷脂贮积症开发了一款AAV基因疗法，称为AXO-AAV-GM1。AXO-AAV-GM1通过静脉给药，递送GLB1基因至中枢神经系统和周围器官。同样，AXO-AAV-GM1也获得了FDA授予的孤儿药称号。

目前，AXO-AAV-GM1已经进行了第一位患者给药，该公司于2019年12月公布的最新进展表明，第一位接受AXO-AAV-GM1给药的儿童表现出良好的安全性、耐受性，患儿在接受基因治疗后的6个月内恢复了更有效的吞咽能力，并表现出有意义的体重增加。

▲ Axovant的研发管线（图片来源：公司官网）

结语

腺相关病毒(AAV)最早是在20世纪60年代中期从实验室腺病毒(AdV)制剂中发现的，并且很快就在人体组织中发现。近年来，AAV已成为主要基因递送载体之一，通过递送新的或替代基因来编码人类治疗蛋白，有望用于治疗多种疾病。

目前，有三款以重组AAV为载体的基因治疗药物获批上市，它们是UniQure公司开发的Glybera（AAV1），SparkTherapeutics公司开发的Luxturna（AAV2）和诺华公司开发的Zolgensma（AAV9）；另外还有一款治疗A型血友病的AAV基因治疗药物BMN-270（来自BioMarin）也提交了上市申请。

未来，让我们期待有更多的以重组AAV为载体的基因治疗药物能够早日上市！

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参考资料：

1.https://www.biospace.com/article/passage-bio-announces-publication-of-preclinical-data-that-show-single-injection-of-optimized-aav-vector-into-cerebral-spinal-fluid/

2.https://www.biospace.com/article/releases/axovant-gene-therapies-receives-rare-pediatric-disease-designation-for-axo-aav-gm2-for-tay-sachs-and-sandhoff-disease/

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