Cell子刊：挤压细胞能使肠道类器官快速生长 | 医麦猛爆料
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2020年10月19日/医麦客新闻 eMedClub News/--2020年10月13日，麻省理工学院郭明课题组在Cell杂志子刊Cell Stem Cell上发表了题为“Volumetric Compression Induces Intracellular Crowding to Control Intestinal Organoid Growth via Wnt/β-Catenin Signaling”的研究论文。
该研究显示，挤压细胞可以增强肠道类器官的细胞内分子拥挤，帮助细胞维持其干细胞状态，而这种未分化状态可以快速生长并分裂，使干细胞变得更多，类器官变得更大。
类器官（Organoids）是利用成体干细胞或多能干细胞进行体外三维（3D）培养而形成的具有一定空间结构的组织类似物。
类器官能够最大程度地模拟体内组织结构及功能，并能够长期稳定传代培养。迄今为止世界各国科学家已经培养出肠道、胃、肺、肝、皮肤、角膜等各种类器官。
组织和器官是由拥有不同物理性质的细胞有序地搭建而成。然而，细胞的物理性质和力学微环境如何调控生物功能仍未知。在这项新研究中，研究人员揭示了物理挤压细胞对肠道类器官生长的重要影响，为基础发育生物学理论、类器官工程设计领域和转化医学领域开辟了新思路。
细胞物理性质激活诱导生化信号级联反应
▲ 图片来源：Cell Stem Cell
自我更新的肠道上皮细胞会有序的折叠成隐窝和绒毛结构。小肠干细胞（Lgr5+）在肠隐窝底部自我更新。快速自我更新的小肠干细胞（Lgr5+）在隐窝底部产生压力，并将分化后的小肠上皮细胞推向绒毛顶端。与此同时，小肠内的渗透压往往随着饮食和消化而改变。复杂的物理微环境导致肠道内的细胞存在极大的异质性和稳定性。
（2）细胞内分子拥挤放大Wnt/β-catenin信号通路
在肠隐窝之中，肠道干细胞干性标记物的表达量和细胞的体积呈明显的负相关性。肠道干细胞标记物Lgr5是Wnt/β-catenin信号通路的靶基因，通过荧光成像转导因子β-catenin，研究人员证实，细胞体积和Wnt/beta-catenin信号强度呈负相关。因此，调节细胞体积能够反向调控Wnt/β-catenin信号通路。其原因是：细胞的体积变小会造成细胞内生物大分子的浓缩，细胞内分子拥挤促进了LRP6-Axin信号体（Wnt信号通路的受体复合物）的形成，使得LRP6和Axin等信号体蛋白倾向于发生多聚，最终放大原本由Wnt配体激活的Wnt/β-catenin信号通路。
▲ 细胞内分子拥挤增强LRP6受体信号转导复合物/信号体形成的示意图（图片来源：Cell Stem Cell）
Wnt/β-catenin信号通路是肠道类器官生长发育的主要调控通路。“Wnt途径在结肠中尤为重要，”该论文的共同通讯作者郭明教授指出，“人类肠道中的细胞需要不断得到补充。Wnt途径对于维持肠道干细胞、产生新细胞和肠道内壁修复至关重要。“
（3）上调Wnt/β-catenin信号通路能够促进细胞发挥“干性”
“Wnt/β-catenin信号通路可以使细胞更像干细胞，” 郭明教授表示，“促进细胞的”干性”可以引导它们迅速建立微型器官，例如人工肠或结肠，这些类器官可以被用作了解器官功能和测试各种疾病候选药物的平台，甚至可以作为再生医学的移植。“
研究发现，在Wnt/β-catenin靶基因（Axin2、Lgr5和Sox9等）高表达时，肠道干细胞能够进行自我更新，促进肠类器官的生长；而在Wnt/β-catenin信号下降时，肠道干细胞开始分化成成熟的肠道内皮细胞。
在这项研究中，研究人员进一步探索了细胞挤压是否在组织器官水平同样调控类器官中细胞的物理性质和生长。结果显示，在增高渗透压、增加基质刚度、单轴拉伸等多种物理力学刺激方式下，细胞体积减少、变硬，并且细胞内分子拥挤度增加。此外，在挤压条件下，研究人员也观测到肠道类器官内分裂的细胞数目明显增加，并且肠道干细胞在类器官中的比例明显增加。
更重要的是，类器官在挤压的条件下长时间培养，可以诱导成熟分化的肠隐窝类器官，转化成为干细胞纯度更高的干细胞团类器官。
参考资料：
★CRS防控策略，更安全的CAR-T细胞研究方向丨医麦黑科技
★Luxturna眼科基因疗法登陆加拿大，成功治疗了八岁患儿的色素性视网膜炎丨医麦猛爆料